貝尼地平對高血壓患者的腎臟保護效果的Meta分析

王玲，袁偉杰

? 循證理論與實踐 ?

貝尼地平對高血壓患者的腎臟保護效果的Meta分析

王玲1，袁偉杰1

目的 系統評價三亞型鈣通道阻滯劑（CCB）貝尼地平對高血壓患者腎臟保護效益，以為臨床應用提供循證證據支持。方法 計算機系統性檢索PubMed、Ovid-Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫和中國科技期刊全文數據庫（CSJD）等電子數據庫，納入貝尼地平對高血壓患者腎臟保護效益的隨機對照試驗、半隨機對照試驗或臨床對照試驗。采用Cochrane Handbook 5.0.1推薦的工具對納入研究的偏倚風險進行評估，并采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果 最終納入10項隨機對照臨床試驗，包括931例患者。貝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血漿醛固酮水平方面優于其他CCB類藥物[尿蛋白：SMD=2.00，95%CI：1.23～2.77，P＜0.001；尿蛋白/肌酐比值：MD=457.00，95%CI：251.15～662.85，P＜0.001；血漿醛固酮水平：MD=20.80，95%CI：18.53～23.07，P＜0.001]；在改善肌酐清除率、腎小球濾過率、收縮壓和舒張壓的降低等方面，與其他降壓藥物無顯著差異。結論 貝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血漿醛固酮水平方面優于其他CCB，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（RAASi）類藥物無顯著差異，具有較好的腎臟保護作用。

貝尼地平；鈣通道阻滯劑；高血壓；慢性腎臟病

高血壓與腎臟疾病間存在重要交互影響[1]。首先，持久的高血壓可造成腎臟損害，引起腎小動脈硬化、腎功能減退甚至腎功能衰竭等一系列病理結構及功能改變，稱為高血壓性腎??；其次，腎臟疾病亦是引發繼發性高血壓的第一病因，80%～90%的終末期腎臟病患者伴有高血壓[2]，腎小球腎炎患者的高血壓發生率則常超過60%[3]。因此，無論是高血壓患者的腎臟保護，或慢性腎臟疾病患者的高血壓管理，均是臨床醫師關注的焦點之一。

鈣通道阻滯劑（CCB）是一類廣泛應用于臨床的降壓藥物，根據藥物核心分子結構及對不同鈣通道亞型（主要為L、T、N型鈣通道）的阻滯作用可進一步分類[4]。盡管CCB較其他降壓藥物存在嚴重副反應較少的優勢，但在腎臟保護作用上因可能造成蛋白尿增加具有一定爭議。隨著對CCB藥物作用機理研究的深入，2012年KDIGO指南[5,6]明確闡述了這一現象的原因，并指出CCB對腎臟的影響不可一概而論：根據阻滯鈣通道類型來區分的不同亞型CCB對腎臟保護作用亦有顯著差別。如對T型鈣通道阻滯可同時擴張出、入球小動脈，減輕腎小球囊內壓力，降低蛋白尿水平，而對L型鈣通道阻滯則與之相反[4]。因此，選擇性L-型或L-型阻滯為主的CCB如硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平等，主要擴張腎臟入球小動脈，可造成腎小球囊內壓增加，長期情況下可能進一步造成腎小球內高血壓及繼發的腎臟損害。多通道阻滯的CCB，則更好地避免了這一負面影響，更均衡擴張腎小球出、入球小動脈，因此不升高腎小球囊內壓，可減少尿蛋白排泄，延緩腎功能損害進展[7]。

貝尼地平是一類L/T/N三通道阻滯CCB[4]，本文擬探討多通道阻滯的CCB對腎臟的保護作用，全面收集貝尼地平相關的隨機對照臨床試驗（RCT）、半隨機對照臨床試驗（Quasi-RCT）和臨床對照研究的數據，采用Meta分析的方法，比較貝尼地平與其他降壓藥如利尿劑、β受體拮抗劑、其他CCB、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等對腎臟保護作用，為其臨床應用提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 RCT、Quasi-RCT和臨床對照試驗，無論是否實施隱蔽分組或盲法，語種限制為中文、英語或日語；

1.1.2 研究對象 納入高血壓患者（收縮壓/舒張壓≥130/80 mmHg）（1 mmHg=0.133kPa），伴或不伴有腎臟損害，研究指標包括腎臟功能的評估；排除：①年齡≤20歲或≥80歲的患者；②接受透析治療或其他形式的替代治療的患者；③有嚴重心力衰竭、心肌梗死、心絞痛史患者；④腎血管性高血壓或內分泌性高血壓患者；⑤出現嚴重糖尿病及所導致嚴重糖尿病并發癥的患者。

1.1.3 干預措施 貝尼地平 vs. 安慰劑；貝尼地平vs. 其他陽性抗高血壓藥物包括利尿劑、β受體拮抗劑、CCB、ACEI和ARB等。不限制貝尼地平是否單獨使用或與其他藥物聯合使用，試驗組和對照組的基礎治療在兩組之間一致或可比。不限制藥物的劑量和療程等。

1.1.4 結局指標 主要指標：①腎臟相關指標：肌酐清除率（Ccr）、血清肌酐（Scr）、腎小球濾過率（GFR）、尿蛋白、尿白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、尿β2微球蛋白；②代謝指標：血漿醛固酮水平、血漿腎素活性。次要指標：①血壓指標：收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.2 數據檢索、收集及偏倚風險評估

1.2.1 數據檢索 檢索PubMed（1966年至2015年 4月30日）、Ovid-Embase（1980年至2015年4月30日）、The Cochrane Library（1989年至2015年4月30日）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年至2015年4月30日）、中國期刊全文數據庫（CJFD，1994年至2015年4月30日）、萬方數據庫（1949年至2015年4月30日）及中國科技期刊全文數據庫（CSJD，1989年至2015年4月30日）數據庫。隨機部分的檢索策略基于Cochrane Handbook 5.3推薦的高敏感度策略，采用自由詞和主題詞相結合的檢索途徑。

1.2.2 數據收集 根據事先設計好的資料提取表格，提取以下信息：①研究特征，包括發表時間、期刊級別（SCI、Medline、CSCD，其他）、國家、研究設計類型、研究階段；②患者特征，包括性別、年齡、體質指數（BMI）、患高血壓時間、血壓值、尿蛋白值、血清肌酐水平、合并癥（如糖尿?。?；③干預措施，實驗組和對照組所使用的藥物、劑量、療程等；④結局指標包括Ccr、Scr、GFR、尿蛋白、尿白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、ACR、尿β2微球蛋白、血漿醛固酮水平、血漿腎素活性、SBP和DBP等。

1.2.3 偏倚風險評估 根據Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具，對納入研究的質量進行評價。偏倚風險評價的條目[8]：①隨機序列的產生方法（選擇偏倚）；②是否實施隱蔽分組（選擇偏倚）；③對受試者和研究人員實施盲法（實施偏倚）；④對結果測量者實施盲法（測量偏倚）；⑤結果數據的完整性（失訪偏倚）；⑥是否存在選擇性報告（選擇性報告偏倚）；⑦其他偏倚。7個條目的評估結果最終以“是”、“否”和“不確定”表示，其中“是”代表低風險偏倚，“否”代表高風險偏倚，“不確定”代表不確定風險偏倚。

上述文獻篩選、數據提取和偏倚風險評估過程由2名合格研究人員獨立進行，遇到不一致的意見商議解決或通過第三方裁定。

1.3 統計分析 采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。二分類變量[9]的合并效應量采用RR值及可信區間（95%CI），連續性變量的合并效應量采用均數差（MD）及95%CI。若同一測量指標采用的計量單位不一致且無法進行轉換，采用標準均數差（SMD）作為合并效應量并計算其95%的CI[10]。P ＜0.05認為有統計學差異。合并統計量的檢驗采用u檢驗，α=0.05。

1.3.1 異質性檢驗 采用χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，P＞0.10為無統計學異質性，P ＜0.10為有統計學異質性，采用I2對異質性的大小行定量分析，I2＜25%低度異質性，25%＜I2＜50%為中度異質性，I2≥50%為高度異質性[8]。

當無統計學異質性或存在中低統計學異質性時，采用固定效應模型進行Meta分析；當存在高度統計學異質性時，則分析導致異質性的原因，根據導致異質性的原因進行亞組分析。如果仍然存在不能解釋的異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

1.3.2 敏感性分析 當研究指標結果受下列因素影響時，需做敏感性分析：①采用隨機效應模型或固定效應模型時，研究結果相差很大，甚至逆轉；②有失訪人員，且失訪人數對合并研究結果產生很大的影響。③排除未實施隱蔽分組或盲法的RCT，以確定低質量研究對合并結果的影響。

1.3.3 亞組分析 擬根據不同的研究類型（RCT vs. Quasi-RCT）、伴有或不伴有慢性腎臟?。–KD）、按照不同的對照藥物大類（貝尼地平以外的其他CCBs類藥物和腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（RAASi）進行亞組分析[11-17]。

1.3.4 丟失數據處理 擬聯系作者來獲取有關信息，并對丟失數據是否影響研究質量進行敏感性分析。本研究按照國際上推薦的PRISMA條目[13]進行規范報告。

2 結果

2.1 入選研究及患者的基本特征 本研究共初檢363篇文獻，經逐層篩選后納入10項RCT[11,14-20]，包括931例患者。文獻篩選流程詳見圖1。納入的10項RCT研究中，5項來自中國，5項[11,14,17,18]來自日本。5項研究[11,13,17]比較的是貝尼地平與其他CCBs類藥物的療效，5項研究[14-16]比較的是貝尼地平與RAASi類藥物的療效。9項研究[11,14-17,19]納入患者為高血壓合并不同程度的慢性腎臟疾病，僅1項納入單純高血壓患者。此外，2項研究[11]所納入的患者還合并糖尿病，具體特征見表1。

對入選研究進行評分的結果顯示，僅1項研究[17]報告采用隨機數字表產生隨機序列號，2項研究[17]對醫生和患者實施盲法，其余研究均不清楚其具體的隨機、隱蔽分組的方法等，見表2。

2.2 貝尼地平與其他高血壓藥物的總體對照分析在血壓控制方面，10項RCT[11,14-17,19]隨機效應模型的Meta分析結果顯示：在高血壓伴/不伴有慢性腎臟疾病的患者中，貝尼地平降壓的有效性與其他高血壓藥物無顯著差異[SBP：Benidipine vs. CCBs MD=0.76，95%CI（-1.92，3.44），P=0.577，I2=86.2%，Benidipine vs. RAASiMD=-1.84，95%CI （-3.84，-0.20），P=0.028，I2=19.2%，Overall MD=-0.56，95%CI（-2.12，0.99），P=0.477，I2=73.9%（圖2）；DBP：MD=0.61，95%CI （-0.30，1.52），P=0.189，I2=42.1%（表3）]。

框1 PubMed檢索策略

圖1 文獻篩選流程及結果

在腎臟保護方面，針對腎功能指標進行總體分析的結果顯示，貝尼地平與其他高血壓藥物相比差異均無統計學意義。其中，主要評估指標包括Ccr[MD=2.32，95%CI（-2.92，7.56），P=0.386，I2=0（表3）]、Scr[MD=3.16，95%CI（-1.78，8.09），P=0.210，I2=79.2%（圖3）]、GFR[MD=0.41，95%CI（-1.35，2.18），P=0.645，I2=90.1%（表3）]、尿蛋白[UP，SMD=0.44，95%CI（-0.27，1.15），P=0.224，I2=87.2%（圖4）]、尿蛋白/肌酐比值[MD=226.18， 95%CI（-201.40，653.45），P=0.300，I2=94.1%（圖5）]及ACR[MD=-6.69，95%CI（-16.63，2.96），P=0.174，I2=0（表3）]。

2.3 貝尼地平與其他CCB類藥物的亞組對照分析 在血壓控制方面，貝尼地平與其他CCB類藥物的對照分析結果與總體分析結果一致：在高血壓合并慢性腎臟疾病的患者中，貝尼地平降壓的有效性與其他CCB類藥物無顯著差異[SBP：MD=0.76，95%CI（-1.92，3.44），P=0.577，I2=86.2%（圖2）；DBP：MD=0.66，95%CI（-1.24，2.57），P=0.494，I2=67.9%（表3）]。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

在腎臟保護方面，多項研究的Meta亞組分析結果顯示，貝尼地平對多項腎功能指標的調控均較其他CCB類藥物體現出顯著的優越性，具體包括：貝尼地平較其他CCB類藥物顯著降低患者尿蛋白水平[SMD=2.00，95%CI（1.23，2.77），P＜0.001，I2=NA（圖4）]；貝尼地平顯著降低患者尿蛋白/肌酐水平[MD=457.00，95%CI（251.15，662.85），P＜0.001，I2=NA（圖5）]；貝尼地平顯著降低患者Scr水平[MD=-0.05，95%CI（-0.07，-0.03），P ＜0.001，I2=NA（圖3）]。

僅一項研究[11]對患者的血漿醛固酮水平及血漿腎素活性進行了評估，結果顯示，貝尼地平在降低高血壓合并慢性腎臟疾病患者血漿醛固酮水平方面，顯著優于其他CCB類藥物，差異有統計學意義[MD=20.80，95%CI（18.53，23.07），P=0.000，I2=NA（圖6）]；對于血漿腎素活性的影響則與其他CCB類藥物無顯著統計學差異[MD=0.01，95%CI（-0.08，0.10），P=0.836，I2=NA（表3）]。

圖2 貝尼地平與其他陽性降壓藥物比較對高血壓患者SBP降低的Meta分析

圖3 貝尼地平與其他陽性降壓藥物比較對高血壓患者Scr降低的Meta分析

圖4 貝尼地平與其他陽性降壓藥物比較對高血壓患者尿蛋白降低的Meta分析

表3 貝尼地平與其他陽性降壓藥物其余指標比較的Meta分析

在其他腎功能指標如Ccr水平[MD=8.10，95%CI（-5.43, 21.63），P=0.241，I2=NA（表3）]、GFR水平[MD=1.14，95%CI（-1.01，3.30），P=0.299，I2=40.6%（表3）]、ACR比值[MD=-7.00，95%CI（-16.66，2.66），P=0.156，I2=NA（表3）]的影響，貝尼地平則與其他CCB類藥物無顯著差異。盡管在ACR比值降低上貝尼地平仍體現出較好趨勢，但差異均無統計學意義。

2.4 貝尼地平與RAASi類藥物的亞組對照分析 在血壓控制方面，對貝尼地平與RAASi類藥物進行對照分析及進一步敏感性分析的結果顯示：在高血壓合并慢性腎臟疾病的患者中，貝尼地平降低SBP的有效性與RAASi類藥物相比，差異有統計學意義，[SBP：MD=-1.84，95%CI（-3.84，-0.20），P=0.028，I2=19.2%（圖2）]；降低DBP的有效性與RAASi類藥物無顯著差異[DBP：MD=0.27，95%CI（-0.70，1.23），P=0.588，I2=0（表3）]。

圖5 貝尼地平與其他陽性降壓藥物比較對高血壓患者尿蛋白/肌酐比值降低的Meta分析

圖6 貝尼地平與其他陽性降壓藥物比較對高血壓患者降低血漿醛固酮水平的Meta分析

RAASi類藥物的一大臨床優勢為具有降壓之外的腎臟保護作用，因此，多數指南均優先推薦RAASi類藥物應用于伴有微量白蛋白尿的高血壓患者[18]。然而針對貝尼地平與RAASi類藥物的亞組分析顯示，貝尼地平在各腎臟保護評估指標的作用上與RAASi類藥物無顯著差異，Ccr水平[MD=1.30，95%CI（-4.38, 6.98），P=0.654， I2=0（表3）]、Scr水平[MD=1.30，95%CI （-4.01，6.61），P=0.495，I2=86.1%（圖3）]、GFR水平[MD=-0.65，95%CI（-3.39，2.10），P=0.645，I2=77.4%（表3）]、尿蛋白水平[SMD=0.01，95%CI（-0.25，0.27），P=0.955，I2=0（圖4）]、尿白蛋白水平[SMD=0.56，95%CI （-0.38，1.50），P=0.243，I2=95.2%（表3）]、尿蛋白/肌酐比值[MD=20.00，95%CI（-11.51，51.51），P=0.214，I2=NA（圖5）]或ACR比值[MD=68.40，95%CI（-80.91，217.71），P=0.369，I2=NA（表3）]差異均無統計學意義。

僅1項研究對患者的尿β 2-MG水平進行了評估，結果與其他指標一致，在降低高血壓合并慢性腎臟疾病患者尿β 2-MG水平方面，貝尼地平與RAASi類藥物療效無顯著差異[MD=6.00，95%CI （-3.65，15.65），P=0.223，I2=NA（表3）]。

敏感性分析：由于研究[18]納入的研究對象僅為單純高血壓患者，故將其剔除后對SBP、DBP、Scr、尿白蛋白、尿蛋白的降低以及GFR和Ccr的升高等指標進行敏感性分析，隨機效應模型Meta分析結果顯示：僅在SBP的降低方面，貝尼地平對比RAASi類藥物的結果發生逆轉，差異由有統計學意義變為無統計學意義[MD=-1.37，95%CI（-3.56，0.81），P=0.218，I2=35.2%]（表4）。在其他指標，如DBP、GFR、Scr、尿白蛋白水平，尿蛋白水平的降低及CCr水平方面，貝尼地平對比RAASi類藥物的結果均未發生逆轉（表4）。

3 討論

既往認為降壓同時還具有腎臟保護作用的藥物主要包括RAASi和CCB類藥物[6]。其中，RAASi類藥物尤其是ACEI對于腎臟保護的作用較為確切，但CCB類藥物的作用存在爭議。一方面，CCB類藥物具有血壓非依賴性的腎臟保護作用，包括減少腎臟肥大、減少自由基形成、增加一氧化氮生成、降低參與腎臟的代謝活性及改善尿毒癥性腎鈣質沉著等；另一方面，亦有觀點認為經典的CCB類藥物如硝苯地平等主要擴張腎臟入球小動脈，可造成腎小球濾過率增高及腎臟血流加速，長期情況下可能進一步造成腎小球高血壓及繼發的腎臟損害[2]。

2007及2010年Hayashi等研究指出，不同CCB類藥物對腎臟出、入球小動脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型[21,22]。根據電生理特性的不同，鈣離子通道可分為5種亞型，其中L、T 和N三種亞型的研究較多，而P/Q和R亞型研究相對較少。在腎小球出、入球小動脈壁上，L型Ca2+通道主要分布于入球小動脈壁，而T、N型通道則在入、出球小動脈壁上均有分布。

與經典選擇性L-型鈣通道阻滯劑如硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平不同，貝尼地平對3種鈣通道（L、N和T型）都具有較高的結合率[23]，能均衡擴張出、入球小動脈，不導致腎小球內“三高”，具有腎臟保護作用[14,18,23]，但上述結論還缺乏大樣本的循證醫學的證據。

本研究基于納入的國內外10項RCT研究，系統評估了貝尼地平對高血壓患者的腎臟保護效果，Meta分析結果顯示，貝尼地平在降低患者的尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值、血漿醛固酮水平及控制Scr水平方面顯著優于其他CCB類藥物。除此之外，貝尼地平在提高患者的肌酐清除率和腎小球濾過率、降低尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白方面，與其他CCB類藥物療效類似，且貝尼地平亦均顯示出其可能的優勢趨勢。因此，本研究的結果證實，貝尼地平對高血壓患者的保護腎臟比其他CCB類藥物更為有益。

即使與腎臟保護作用確切且普遍認為具有優勢的RAASi類藥物相比，貝尼地平在各項腎功能指標的控制上均可達到類似效應。在達到降低目標血壓的同時，貝尼地平對于各項腎臟指標如肌酐清除率和腎小球濾過率的提高，尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白的降低方面均與RAASi類藥物無顯著差別。因此，關于CCB類藥物對腎臟作用的傳統觀念或應隨著對CCB類藥物不同鈣通道阻滯作用的認識和細分有所改變。

本研究亦具有一定的局限性。在納入研究的偏倚風險評估方面，僅1項研究[7]報告了的具體的隨機方法（隨機數字表），其余研究均未報告具體的隨機方法及是否實施隱蔽分組；在盲法的應用方面，僅2項研究[17]報告對臨床醫生采用盲法，其余研究均未對此進行相關描述和說明。因此，不排除存在實施偏倚的可能性。其他局限性還包括：①未聯系原作者對研究的隨機方法等信息進行核實；②限于納入研究的數量，僅根據高血壓藥物大類進行亞組分析，未能根據具體的藥物進行亞組分析，可能導致一定程度的異質性。

綜上所述，當前證據顯示貝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血漿醛固酮水平方面顯著優于其他CCB類藥物；在提高肌酐清除率和腎小球濾過率，降低尿白蛋白/肌酐比值方面，貝尼地平與其他CCB類藥物作用效果相似。在提高肌酐清除率和GFR、降低尿蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白等多個方面，貝尼地平與RAASi類藥物的作用類似，無顯著統計學差異。但限于當前納入研究的質量、數量及測量指標單位的不一致性等問題，今后研究應更加關注研究質量的提高和改善、加強測量單位的一致性等方面，而且仍需進一步開展貝尼地平與其他降壓藥物的RCT以進一步驗證其有效性和安全性。

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本文編輯：張超，姚雪莉

Renal protection effects of benidipine in patients with hypertension: meta-analysis

WANG Ling*, YUAN Weijie.*Department of Nephrology, First People 's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China. Corresponding author: YUAN Wei-jie, E-mail: ywj4169@163.com

Objective The meta-analysis was conducted to systematically review the efficacy of benidipine (an L-, N- and T-type calcium channel blocker，CCB) in the treatment of hypertension combined with chronic kidney disease and to provide references for clinical selection. Methods PubMed, Ovid-EMbase, the Cochrane Library, CBM, CJFD, CNKI, WanFang Data and CSJD were systemically searched up to collect randomized controlled trials (RCTs), Quasi-RCTs, or clinical controlled trials (CCTs) on benidipine in the treatment of hypertension combined with chronic kidney disease. The risk of bias was evaluated by Cochrane collaboration’s tool. Then meta-analysis was performed using Stata 12.0. Results Ten RCTs were finally included involving 931 patients. The results of meta-analysis indicated that benidipine was better than other CCBs in decreasing proteinuria, urinary protein to creatinine ratio and plasma aldosterone concentration [Proteinuria: SMD=2.00, 95%CI：1.23～2.77, P=0.000; Urinary Protein to Creatinine Ratio: MD=457.00, 95%CI：251.15～662.85, P=0.000; Plasma Aldosterone Concentration: MD=20.80, 95%CI：18.53～23.07, P=0.000]. However, there was no significant difference between two groups in improving the creatinine clearance, GFR, decreasing systolic and diastolic blood pressure, etc. Conclusion In respects of decreasing proteinuria, urinary protein/creatinine ratio and plasma aldosterone level, benidipine was significantly better than other CCBs and comparable to RAASi-type drugs, which demonstrated a positive role of benidipine in kidney protection.

Benidipine; Calcium channel blockers; Hypertension; Chronic Kidney Disease

R544.1

A

1674-4055(2017)07-0772-07

1200080 上海,上海交通大學附屬第一人民醫院腎內科

袁偉杰,Email: ywj4169@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.02