血漿suPAR水平與冠狀動脈慢血流的相關性分析

鄭桂安 陳建東 董帝輝

臨床研究

血漿suPAR水平與冠狀動脈慢血流的相關性分析

鄭桂安 陳建東 董帝輝

目的 觀察血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）水平、高敏C反應蛋白（hs-CRP）與冠狀動脈慢血流的關系，探討suPAR在冠脈慢血流中的作用及影響冠脈慢血流的相關因素。方法選取疑診為冠心病但冠脈造影正常的患者，據冠脈TIMI幀數將患者分為慢血流組（53例）和正常對照組（42例），記錄其冠心病危險因素，檢測血漿suPAR、hs-CRP等水平。結果 兩組間糖尿病、高血壓、高脂血癥、早發冠心病家族史等比率及血脂水平均未見統計學差異，慢血流組吸煙率較對照組明顯升高（72%比48%，P= 0.02）。同對照組相比，慢血流組血漿suPAR水平［（3.01±0.05）ng/ml比（1.33±0.06）ng/ml，P＜0.01］和hs-CRP水平［（1.07±0.04）mg/L比（0.71±0.05）mg/L，P＜0.01］均明顯升高，差異具有統計學意義。一元回歸分析顯示，血漿suPAR、hs-CRP水平與冠脈TIMI幀數均呈明顯正相關（R2=0.83，P＜0.01；R2=0.71，P＜0.01）。多元回歸分析顯示，suPAR、hs-CRP、吸煙均與冠脈TIMI幀數呈正相關（R2=0.64，P＜0.01），其中suPAR的影響力最大（標準化β=0.62）。結論 血漿suPAR、hs-CRP水平和吸煙與冠脈慢血流呈明顯正相關，而且血漿suPAR水平對冠脈慢血流的預測價值較高。

可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體； 慢血流； TIMI幀數； 冠狀動脈

冠狀動脈慢血流是指在冠脈造影中冠狀動脈正?；蚪咏６诿}遠端灌注延遲的現象[1]。據統計，冠脈慢血流在疑診為冠心病并行冠脈造影的患者中發生率約為5%[2]。自Tambe等[1]于1972年首次報道冠脈慢血流現象以來，國內外大量研究對其發病機制進行探討。近年來研究顯示，冠脈慢血流是一種動脈粥樣硬化的早期表現，低水平的炎癥反應在動脈粥樣硬化病變中扮演重要角色[3]。

可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）是一種新的前炎癥因子和趨化因子，由膜結合的尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）分解產生，主要參與機體的炎癥和免疫反應[4]。研究證實，suPAR參與動脈粥樣硬化發生發展的多個環節，如內皮功能不全、巨噬細胞介導的炎癥和免疫反應[5]。目前suPAR在冠脈慢血流中的作用尚不清楚。因此，本研究通過對冠脈慢血流患者suPAR和高敏C反應蛋白（hs-CRP）表達水平的檢測及其與慢血流的關系，進一步探討suPAR在冠脈慢血流中的作用，以及影響冠脈慢血流的相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年4月1日至2015年6月30日在福建醫科大學附屬漳州市醫院心血管內科疑診為“冠心病”的患者行冠狀動脈造影。納入標準：冠脈造影示冠狀動脈完全正?；颡M窄＜50%。排除標準：①急性心肌梗死；②冠狀動脈瘤樣擴張；③主動脈夾層；④冠狀動脈痙攣；⑤瓣膜性心臟??；⑥擴張型心肌??；⑦嚴重心功能不全（左室射血分數＜35%）；⑧存在明顯的全身炎癥或感染；⑨嚴重肝腎功能不全；⑩冠脈造影圖像質量差。入選符合上述條件的患者共95例，其中慢血流的患者53例（慢血流組），血流速度正常的患者42例（對照組）。本研究獲得漳州市醫院倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料和生化指標檢測 記錄患者的一般資料：年齡、性別、體重指數（BMI）、吸煙史、高脂血癥、糖尿病、高血壓、早發冠心病家族史、用藥史等。

所有患者均于冠狀動脈造影前24 h內檢測各項血生化指標，包括白細胞總數、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白、hs-CRP。所有患者在冠脈造影前5 min從動脈鞘管內抽取10 ml動脈血檢測血漿suPAR水平。血漿suPAR水平采用suPARnostic試劑盒檢測（suPARnosticRElisa Kit，ViroGates，Copenhagen，Denmark），最低檢測濃度為0.1 ng/ml。

1.3 冠狀動脈造影和冠脈血流速度評估 采用Judkins法進行選擇性冠狀動脈造影，經橈動脈或股動脈徑路。左前降支（LAD）和回旋支（LCX）采用右前斜位或左前斜位加足位投照，右冠狀動脈（RCA）采用左前斜位加頭位投照。圖像采集速度為15幀/s，用自動推注器推注碘帕醇（濃度370 mg/ml，碘必樂）造影劑。

冠脈血流速度采用TIMI幀數法評價。該方法計算造影劑從開始進入冠脈管腔至到達冠脈各分支遠端的幀數。首幀為造影劑充滿近端冠脈管腔寬度，觸及管腔兩側壁，并流向冠脈遠端；末幀為造影劑到達冠脈各分支的遠端，LAD的遠端為出現胡鬢征的節段，LCX的遠端為遠端分叉節段，RCA的遠端為后側支的第一分支[6]。冠脈各支的TIMI幀數即末幀幀數減去首幀幀數。LAD由于較LCX和RCA長，采用校正的TIMI幀數，即將LAD TIMI幀數除以1.7[7]。每位患者冠脈TIMI幀數為三支冠脈血管（LAD、LCX和RCA）TIMI幀數的平均值。所有冠脈造影圖像和TIMI幀數均由兩名經驗豐富的心血管介入醫生采用盲法分析。

參照Gibson的標準[6]，慢血流定義為各主要冠脈分支的 TIMI幀數達到或超過以下參考數值（30幀/s的圖像采集速度）：（36.2±2.6）幀（LAD），（22.2±4.1）幀（LCX），（20.4±3.0）幀（RCA）。由于我院的圖像采集速度為15幀/s，故將各支冠脈所得的TIMI幀數乘以2進行換算。

1.4 統計學方法 應用JMP 11.0統計軟件進行統計處理。計量資料用±s表示，計數資料用例數或百分比表示。兩樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，血漿suPAR水平、hs-CRP與TIMI幀數的相關性分析采用一元線性回歸分析，并以TIMI幀數為因變量，同TIMI幀數明顯相關的因素作為自變量，進行多元回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料特征 慢血流組和血流正常對照組間糖尿病、高血壓、高脂血癥、早發冠心病家族史、用藥史等比率均未見統計學差異。兩組患者術中均未經靜脈或冠脈內注射硝酸甘油。慢血流組吸煙率較對照組明顯升高（72%比48%，P=0.02）。兩組總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平及白細胞總數均無明顯差異。見表1。

2.2 suPAR、hs-CRP與冠脈TIMI幀數的相關性分析 同對照組相比，慢血流組血漿suPAR水平［（3.01±0.05）ng/ml比（1.33±0.06）ng/ml，P＜0.01］和hs-CRP水平［（1.07±0.04）mg/L比（0.71±0.05）mg/L，P＜0.01］均明顯升高，差異具有統計學意義（見表1）。線性回歸分析顯示，血漿suPAR水平與冠脈TIMI幀數呈明顯正相關（R2=0.83，P＜0.01，見圖1），hs-CRP與冠脈TIMI幀數亦呈正相關（R2= 0.71，P＜0.01，見圖2）。

2.3 冠脈TIMI幀數相關因素的多元回歸分析將上述結果中與冠脈TIMI幀數呈明顯相關的因素suPAR、hs-CRP、吸煙作為自變量，TIMI幀數作為因變量進行多元回歸分析，二分類變量吸煙設定為：0=無，1=有。在校正了可能的混雜因素后，影響TIMI幀數的多元回歸方程如下（見表2）：冠脈TIMI幀數=3.63+8.21×suPAR+3.74×hs-CRP+1.05×吸煙。該回歸方程調整的R2=0.64，P＜0.01。通過方程的標準化β值的絕對值大小判斷各因素對冠脈TIMI幀數的影響力，得知suPAR對冠脈TIMI幀數的影響力最大（標準化β值=0.62）。以上結果提示，suPAR、hs-CRP、吸煙均與冠脈慢血流呈明顯正相關，而且suPAR對冠脈慢血流的預測價值最高。

表2 影響冠脈TIMI幀數相關因素的多元回歸分析

3 討論

冠脈慢血流患者臨床上常表現為靜息性心絞痛，雖然冠脈造影顯示冠狀動脈正?；蚪咏?，但其與急性心肌梗死、室性心律失常、心源性猝死等心血管不良事件緊密關聯[8,9]。既往一些研究對冠脈慢血流的臨床特征進行探討[10-13]。Hawkins等[10]通過對北美人群的研究發現，男性和肥胖是冠脈慢血流的獨立預測因子。另外一項來自土耳其的研究并未發現性別和冠脈慢血流相關，而是代謝綜合征患者易出現冠脈慢血流現象[11]。本研究發現，冠脈慢血流的患者吸煙比率較對照組明顯增加。同樣，Beltrame等[12]的研究亦發現，冠脈慢血流與尼古丁的使用緊密相關。煙草中含量較高的尼古丁可導致血管內皮損害，引起血管內皮收縮-舒張功能失衡，最終導致冠脈血流動力學障礙[14]。

目前冠脈慢血流的發病機制尚不清楚，既往研究認為，微血管病變、血管內皮功能不全以及彌漫性動脈粥樣硬化可能與冠脈慢血流有關[15-17]。近來越來越多研究顯示冠脈慢血流與多種炎癥因子密切相關。Yildirim等[18]的研究發現，冠脈慢血流患者前炎癥因子凝血酶激活的纖溶抑制物明顯升高。Canga等[19]的研究亦發現，炎癥調節因子抵抗素水平的升高與冠脈慢血流密切相關。另外一項研究進一步證明，冠脈慢血流患者炎癥活化產物中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平明顯升高[20]。本研究發現冠脈慢血流患者血漿hs-CRP水平明顯升高，且同冠脈慢血流呈明顯正相關，這與Li等[21]的研究相一致。以上研究結果均提示，炎癥反應在冠脈慢血流的發病機制中扮演重要作用。

表1 兩組患者的基線資料和TIMI幀數［±s，例數及百分率（%）］

表1 兩組患者的基線資料和TIMI幀數［±s，例數及百分率（%）］

注：BMI：體重指數；hs-CRP：高敏C反應蛋白；suPAR：可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動脈

（kg/m2） 吸煙 糖尿病 高血壓 高脂血癥 早發冠心病家族史對照組 42 53.4±7.2 29（69） 26±6 20（48） 4（10） 8（19） 11（26） 9（21）慢血流組 53 55.0±6.3 33（62） 28±6 38（72） 9（17） 12（23） 19（36） 7（13）P值 0.57 0.49 0.12 0.02 0.29 0.67 0.31 0.29組別 例數 年齡（歲） 男性 BMI suPAR（ng/ml）對照組 5.09±0.73 1.15±0.14 2.22±0.26 1.05±0.17 7.72±0.91 0.72±0.02 1.32±0.04慢血流組 5.21±0.64 1.22±0.15 2.34±0.21 1.11±0.16 8.10±0.83 1.09±0.01 3.02±0.03 P值 0.20 0.12 0.16 0.11 0.13 ＜0.01 ＜0.01組別生化指標總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）白細胞總數（×109/L）hs-CRP（mg/L）組別TIMI幀數阿司匹林 氯吡格雷 他汀類藥物冠脈造影前用藥史硝酸酯類藥物β受體阻滯劑 LAD LCX RCA 平均值術中使用硝酸甘油對照組 42（100） 13（31） 21（50） 13（31） 9（21） 0（0） 16.1±0.5 14.2±0.8 14.7±0.6 15.0±0.4慢血流組 53（100） 20（38） 30（57） 18（34） 12（23） 0（0） 41.0±0.5 27.8±0.7 22.9±0.5 30.6±0.3 P值 - 0.49 0.52 0.76 0.89 - ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

圖1 A：suPAR與TIMI楨數的線性回歸分析；B：hs-CRP與TIMI楨數的線性回歸分析

SuPAR可通過調節炎癥和免疫反應，促進細胞的黏附、遷移和增生，在動脈粥樣化的形成過程中起著重要作用[22]。與hs-CRP不同，血漿suPAR水平相對穩定，不受晝夜節律變化的影響[4]。雖然suPAR與hs-CRP呈一定程度的相關性，但是suPAR可獨立于 hs-CPR預測心血管事件[23]。Eapen等[24]的研究發現，suPAR水平的升高同冠心病的嚴重程度呈正相關，也是冠心病患者發生急性心梗和死亡的獨立預測因子。suPAR除了與冠脈病變嚴重程度相關外，還與易損斑塊的形態呈明顯相關[25]。目前對suPAR在冠狀動脈正常的冠脈慢血流患者中的研究尚未見報道。本研究首次發現血漿suPAR水平在冠脈慢血流患者中明顯升高，與冠脈TIMI楨數呈明顯正相關。suPAR除了與冠狀動脈粥樣硬化的炎癥反應有關外，新近一項研究還顯示血漿suPAR水平是冠狀動脈微血管功能的一項獨立預測因子[26]。以上研究提示，suPAR參與冠脈粥樣硬化的炎癥反應和微血管功能調節，而后兩者可能是產生冠脈慢血流現象的主要病理生理機制。

本研究在影響冠脈慢血流相關因素的多元回歸分析中發現，血漿suPAR、hs-CRP水平和吸煙均與冠脈慢血流呈明顯正相關，該結果進一步表明冠脈慢血流現象是多種致病因素，包括微血管病變、血管內皮功能不全、彌漫性動脈粥樣硬化、炎癥反應、冠狀動脈血管解剖因素等共同作用的結果[27]。我們的多因素回歸分析還發現，同hs-CRP和吸煙相比，suPAR對冠脈慢血流的影響力最大。與hs-CRP不同的是，suPAR除了在一定程度上與炎癥反應有關，還能夠反映冠狀動脈粥樣硬化進展程度、冠脈微血管調節功能，以及預測粥樣斑塊的不穩定性和心血管疾病患者的臨床預后[28]。因此，血漿suPAR水平可在多個機制水平反映冠脈慢血流現象，今后可作為預測和判斷冠脈慢血流現象的一個良好指標。

本研究存在一定的局限性，納入的樣本量相對較小，且未采取隨機雙盲法。期待今后大樣本、多中心、前瞻性隨機雙盲對照臨床試驗能進一步驗證我們的試驗結果。

綜上所述，本研究發現，冠脈慢血流患者血漿suPAR、hs-CRP水平均較對照組明顯升高，血漿suPAR、hs-CRP水平和吸煙均與冠脈慢血流呈明顯正相關，而且血漿suPAR水平對冠脈慢血流的預測價值最高。血漿suPAR水平將作為預測冠脈慢血流的一個較好指標。

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Association of the plasma soluble urokinase-type plasminogen activator receptor level and the coronary slow flow phenomenon

ZHENG Gui-an，CHEN Jian-dong，DONG Di-hui.Department of Cardiology，Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University，Zhangzhou 363001，China Corresponding author：CHEN Jian-dong，E-mail：zzfh@fjmu.edu.cn

ObjectiveTo investigate the relationships between plasma soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR），high-sensitive reactive protein（hs-CRP）and coronary slow flow（CSF），and to explore the effect of suPAR on CSF and the factors influencing CSF.MethodsPatients with suspicion of coronary artery disease who had angiographically normal coronary arteries were enrolled.Based on coronary TIMI frame count,patients were divided into CSF group（n=53）and normal coronary flow（NCF）group（n=42）.Coronary risk factors were documented.Plasma suPAR and hs-CRP levels were measured.ResultsThere were no difference in the incidences of diabetes，hypertension，hyperlipidemia and early familial coronary artery disease between the two groups，as well as in the lipid levels.The rate of smoking was significantly higher in the CSF group than the NCF group（72%vs 48%，P=0.02）.Plasma suPAR and hs-CRP levels in the CSF group were significantly increased compared with the NCF group［（3.01±0.05）ng/ml vs（1.33±0.06）ng/ml，P＜0.01；（1.07±0.04）mg/L vs（0.71± 0.05）mg/L，P＜0.01］.Plasma suPAR and hs-CRP levels correlated significantly with coronary TIMI frame count as revealed by linear regression analysis（R2=0.83，P＜0.01；R2=0.71，P＜0.01）.The multiple regression analysis showed that suPAR,hs-CRP and smoking were positively related with coronary TIMI frame（R2=0.64，P＜0.01），particularly，suPAR had the greatest impact（standard β=0.62）.ConclusionThe present study demonstrates that the plasma suPAR，hs-CRP levels and smoking are positively related with CSF.In particular，the plasma suPAR level is the best predictor to the CSF phenomenon.

Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor； Coronary slow flow； TIMI frame count； Coronary artery

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.010

R541.4

A

1672-5301（2017）08-0710-05

2017-04-05）

福建省自然科學基金項目（項目編號：2016J01486）；福建省衛計委青年科研課題（項目編號：2014-1-80）

363001 福建省漳州市，福建醫科大學附屬漳州市醫院心內科

陳建東，E-mail：zzfh@fjmu.edu.cn