乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析

許海鶯，陳宏穎

（福建醫科大學附屬三明第一醫院病理科，福建三明365000）

乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析

許海鶯，陳宏穎

（福建醫科大學附屬三明第一醫院病理科，福建三明365000）

目的探討乳腺實性乳頭狀癌的臨床病理特征，提高對乳腺實性乳頭狀癌認識。方法分析10例乳腺實性乳頭狀癌的臨床病理學資料，并行免疫組織化學染色。結果10例患者均為女性，年齡51～75歲，主要表現為乳腺腫塊和乳頭溢液。鏡下見腫瘤細胞排列呈實體狀結構，內見纖維血管軸心，細胞形態較一致呈卵圓形或梭形，細胞核級別為低級別至中級別。免疫表型：ER、PR均強陽性且高表達，c-erbB-2無表達，腫瘤細胞CK5/6均陰性；7例瘤巢周圍可見p63、Calponin或CD10陽性細胞，3例部分瘤巢周圍無p63、Calponin或CD10陽性細胞；CgA陽性表達率70%，Syn陽性表達率為80%，Ki-67指數≤2 0%。結論乳腺實性乳頭狀癌為乳腺癌較少見的類型，臨床病理特點及免疫表型有特征性，預后良好，鑒別診斷很重要。

乳腺；腫瘤；實性乳頭狀癌；臨床病理

乳腺實性乳頭狀癌是乳腺癌一種少見特珠類型，是1995年由Maluf等[1]學者提出的一種新的乳頭狀腫瘤類型，有文獻報道占乳腺癌發病率＜1%[2]，在2012版WHO乳腺腫瘤的病理及遺傳學分類中定為導管內乳頭狀病變的一種獨立亞型。其病理特點為腫瘤有清楚的邊界，腫瘤細胞呈實體狀，實性區有纖維血管軸心，細胞異型性較小呈較為一致卵圓形或梭形，細胞內外常有粘液分泌，多具有神經內分泌分化特征[3]。由于其生物學行為有爭議，且病理形態學上易與導管上皮高度增生的良性病變或實性型導管原位癌等混淆，故本文對10例乳腺實性乳頭狀癌臨床病理特點及免疫表型進行分析，以增加對此少見特珠類型乳腺癌的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床材料收集三明市第一醫院病理科2013～2016年診斷為乳腺實性乳頭狀癌10例。

1.2 方法所有標本均常規制片，由10%中性福爾馬林固定，脫水，用石蠟包埋，常規切片，蘇木素-伊紅染色，顯微鏡下觀察切片，免疫組化染色采用EnVision法，具體步驟嚴格按照說明書進行，使用抗體均由福州邁新生物提供，包括ER、PR、c-erbB-2、CK5/6、P63、Calponin、CD10、Ki-67、Syn及CgA。

2 結果

2.1 臨床資料10例實性乳頭狀癌患者均為女性，年齡51～75歲，平均年齡63歲，腫瘤發生于左側乳腺6例，右側乳腺4例；其中7例為原位癌，3例伴部分區域浸潤性癌，浸潤灶與原位癌病理形態學和免疫組化標記相同。10例患者均有乳腺腫物，其中4例有乳頭溢液或溢血，術前其中有3例診斷乳腺癌，術中冰凍切片診斷均證實為乳腺癌。

2.2 巨檢10例中，2例行腫物切除手術，8例行乳腺癌改良根治手術，腫瘤最大直徑0.7～4.6 cm，平均2.5 cm，與周圍組織界限清楚，切面顏色呈灰白灰黃色，質地中等，其中2例見有囊性變。

2.3 鏡檢腫瘤未見明顯包膜，與周圍組織界清，腫瘤細胞排列呈實體狀結構（圖1A），實體狀細胞巢大小不一，內見纖維血管軸心（圖1B），腫瘤細胞卵圓形或梭形，細胞核級別為低級別至中級別，核分裂＜5個/10 HPF，腫瘤細胞排列呈流水樣、假菊形團樣結構，部分周圍可呈柵欄狀排列，7例腫瘤細胞內或腺腔可見黏液分泌，7例腫瘤細胞巢周圍輪廓較光滑，邊界清楚，未見腫瘤間質反應，部分實性細胞巢中可見囊腔，腔內見漿液性或血性液體，3例浸潤性癌巢排列呈條索樣或不規則結節樣結構（圖1C），周圍見腫瘤間質反應。

圖1 乳腺實性乳頭狀癌形態特點Figure 1 Morphological features of solid papillary carcinoma of the breast注：A.腫瘤細胞呈實體狀結構；B.實體狀細胞巢內見纖維血管軸心；C.實體狀結構周圍腫瘤細胞向間質浸潤

2.4 免疫表型7例腫瘤細胞巢周圍可見p63、Calponin或CD10陽性細胞，但為散在分布的肌上皮細胞免疫標記陽性（圖2A），導管上皮增生的細胞周圍可見到連續的肌上皮細胞，3例伴浸潤性癌區域的癌巢周圍無p63、Calponin或CD10陽性細胞（圖2B）。10例ER、PR均強陽性且高表達（圖2C，2D），c-erbB-2無表達，實性結節腫瘤細胞CK5/6均陰性（圖2G），Ki-67指數≤2 0%（圖2 F），神經內分泌標記呈雙陽性或單陽性表達，CgA陽性表達率70%，Syn陽性表達率為80%（圖2E），其中1例兩者均陰性。

圖2 乳腺實性乳頭狀癌免疫組織化學染色結果Figure 2 Immunohistochemical expressions of solid papillary carcinoma of the breast注：A，部分腫瘤細胞巢周圍見散在分布的肌上皮細胞P63陽性EnVision兩步法；B，導管上皮增生的細胞周圍可見到連續的肌上皮細胞P63陽性，部分腫瘤細胞巢周圍肌上皮細胞P63陰性EnVision兩步法；C，實性乳頭狀癌ER強陽性且高表達EnVision兩步法；D，實性乳頭狀癌PR強陽性高表達EnVision兩步法；E，實性乳頭狀癌神經內分泌免疫標記Syn陽性EnVision兩步法；F，腫瘤細胞Ki-67陽性EnVision兩步法；G，腫瘤細胞CK5/6均陰性EnVision兩步法

3 討論

乳腺實性乳頭狀癌是一種特珠類型乳腺癌，在2012版WHO乳腺腫瘤的病理及遺傳學分類定為導管內乳頭狀病變的一種獨立亞型[4]。臨床檢查腫瘤界限清楚，形態學上腫瘤細胞核異型輕，尤其冰凍切片需要與導管上皮高度增生的良性病變鑒別，有研究顯示乳腺實性乳頭狀癌的預后良好[4]，所以本病的診斷及鑒別診斷非常重要。本組收集10例近年來診斷乳腺實性乳頭狀癌的病例，對病理特點及免疫表型進行分析，以增加對此少見特珠類型乳腺癌的認識。

3.1 臨床特征乳腺實性乳頭狀癌在臨床上好發于老年女性，有文獻報道乳腺實性乳頭狀癌伴浸潤性癌可發生于年輕女性[4]，本組10例實性乳頭狀癌患者年齡51～75歲，平均年齡63歲，本組研究伴浸潤性癌患者有2例為51歲。腫瘤好發于乳頭和乳暈旁，乳腺腫塊及乳頭溢液或溢血是常見的臨床表現，患者約25%有乳頭溢液[2]，本組10例均有乳腺腫塊，4例患者因近日出現乳頭漿液性或血性溢液來就診。腫塊界限清楚，臨床常常難以判斷腫瘤性質，本組10例中僅3例在術前診斷乳腺癌，其余考慮乳腺增生病變或良性腫瘤，在術中冰凍切片時，結合患者年齡及以上臨床特征性的表現，需考慮此病可能。對乳腺原位實性乳頭狀癌體積較小者可行腫瘤切除即可，本組8例行乳腺癌改良根治手術，需結合腫物大小及臨床病理診斷，避免治療過度。

3.2 診斷及免疫組化乳腺實性乳頭狀癌主要特點為終末導管小葉單位膨脹性生長，腫瘤細胞呈實性生長方式，有明顯的纖維血管軸心，所以命名為實性乳頭狀癌[4]，無明顯乳頭結構，腫瘤細胞可表現為流水樣排列[1，5]，亦可表現假菊形團樣結構，部分周圍可有柵狀排列；腫瘤細胞異型性較小呈較為一致卵圓形或梭形，細胞質較豐富嗜酸性，細胞核級別為低級別至中級別，核分裂像較少見，部分病例的腫瘤細胞內外可見黏液分泌，但并不是診斷必需的[1，5]，根據上述特征性的形態學改變，結合患者臨床特征，典型乳腺實性乳頭狀癌可明確診斷。免疫組化:乳腺實性乳頭狀癌的腫瘤細胞ER、PR彌漫強陽性表達，腫瘤細胞c-erbB-2均陰性，c-erbB-2基因無擴增，腫瘤細胞不表達CK5/6[6]，有文獻報道219例中國人乳腺實性乳頭狀癌的Ki-67增殖指數為5.8%～11%[7-8]，大多數乳腺實性乳頭狀癌表達Syn、CgA，但也不是診斷必需的，本組10例乳腺實性乳頭狀癌腫瘤細胞ER、PR強陽性且高表達，腫瘤細胞c-erbB-2均陰性，Ki-67指數≤2 0%，提示患者預后較好，可用三苯氧銨治療;10例乳腺實性乳頭狀癌CgA和Syn陽性率分別為70%和80%，為雙陽或單陽，其中1例兩者均為陰性。

乳腺實性乳頭狀癌屬于原位癌或是膨脹性生長的低級別浸潤癌，在生物學行為上有爭議。2012年WHO乳腺腫瘤分類將其分為原位實性乳頭狀癌和實性乳頭狀癌伴浸潤兩類[4]。對于癌巢邊緣形態規則且光滑者，免疫組化顯示有肌上皮標記，宜歸為原位癌，有學者認為此時癌巢周圍肌上皮免疫標記如為陰性時，也不應歸入浸潤性癌[4]，若判斷浸潤有疑惑時，應視為一種原位癌[4]，不能僅以導管周圍肌上皮消失診斷為浸潤性癌，應該根據細胞形態結構和兩種以上肌上皮免疫標記綜合判斷。因為其預后和普通低級別導管原位癌相似[4]，據隨訪資料報道，此類患者預后好，很大比率的患者未見復發[8]。研究發現，普通導管原位癌與正常導管周圍肌上皮相比較，肌上皮在導管原位癌周圍陽性率明顯降低[9]，表明可能因腫瘤細胞與肌上皮相互作用結果。WHO工作組2011年推薦，若不能確定是否浸潤，應按照原位癌分期及治療。若癌巢邊緣不規則不光滑呈鋸齒樣或地圖樣，完全缺乏肌上皮，或出現腫瘤間質反應，應提示為浸潤性癌[5]，浸潤性成分可以相似于原位癌或為普通型浸潤癌，也可為黏液癌等，最常見浸潤性癌為黏液性癌[5]，但實性乳頭狀癌伴普通型浸潤性癌時，浸潤癌分級及分期決定患者預后[4-5]。因此，對于乳腺實性乳頭狀癌，應充分細致取材，以防伴發的浸潤性癌遺漏。乳腺實性乳頭狀癌淋巴結較少發生轉移，預后良好，所以，準確及時診斷和治療具有重要意義。

3.3 鑒別診斷①普通型導管增生的乳頭狀瘤：見兩種細胞增生，形成不規則邊窗或腔隙，增生的導管上皮細胞形態缺乏一致性，細胞缺乏極性，CK5/6陽性，神經內分泌標記陰性，少見粘液分泌；②實性導管原位癌：腫瘤細胞異形較明顯，核分裂多見，常缺乏纖維血管軸心，神經內分泌標記陰性等；③包裹性乳頭狀癌:其特征為肉眼觀察見一大囊腔，腫瘤的周圍可見厚的纖維包膜，以乳頭狀結構為主，免疫組化肌上皮染色陰性；④黏液表皮樣癌：有黏液分泌及相類似中間型腫瘤細胞，但ER、PR呈陰性表達；⑤富于細胞型黏液腺癌：腫瘤細胞形態單一，腫瘤細胞巢散于黏液湖中，可見細胞性乳頭，神經內分泌標記呈陽性。

3.4 預后與治療如癌局限導管內，患者預后良好；若癌巢周肌上皮完全缺如，但癌巢邊緣形態規則且光滑，不伴毀損性浸潤，認為是低級別浸潤性癌，腫瘤呈膨脹性生長，臨床治療按照導管位癌處理；伴其它類型浸潤性癌時患者復發轉移率較高[5]。

總而言之，乳腺實性乳頭狀癌是一種具有特征性臨床病理形態及免疫組化表型的乳腺癌，好發老年女性，常見乳腺腫塊及乳頭溢液或溢血，腫瘤有清楚的邊界，腫瘤細胞異型性較小，細胞核級別為低級別至中級別，常具有神經內分泌分化特征，細胞內外常有黏液分泌；免疫表型：ER、PR均強陽性且高表達，c-erbB-2無表達，神經內分泌免疫標記常呈陽性，腫瘤細胞CK5、6無表達，臨床可用空心針穿刺[10]或手術切除乳腺腫物做病理檢查，確診需要依賴病理形態特點和免疫組化染色鑒別，患者預后良好。因此，正確認識、及時準確診斷和治療有非常重要意義。

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Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast

Xu Hai-ying,Chen Hong-ying
(Department of Pathology,The first hospital of Sanming of Fujian medical university,Sanming,Fujian,365000,China)

Objective To study the clinicopathologic feature and enhance the understanding of solid papillary carcinoma of the breast．Methods The clinical pathological data of 10 cases of solid papillary carcinoma of the breast were analyzed and marked by immunohistochemical staining.Results 10 cases were females with age 51 to 75 years old.The clinical features were a palpable mass and nipple discharge.Microscopy showed solid structure and that fine delicate fibrovascular septa were amid the solid area.The tumor cells were more consistent with oval or spindled and nuclear levels were between low to mid-level.Immunophenotypically:all cases were strongly positive for ER and PR and positive rates were high,negative for c-erbB-2,tumor cells were negative for CK5/6;Seven cases showed positive for p63,Calponin or CD10 around the nodules and three cases were completely negative for p63,Calponin or CD10 around the partial nodules;The positive expression rates of CgA were 70%and Syn were 80%;The positive rate of Ki-67 was≤2 0%.Conclusion Solid papillary carcinoma of the breast is a rare breast tumor,has clinicopathologic and immunophenotypic features,it has a better clinical prognosis,differential diagnosis is important.

Breast;Tumor;Solid papillary carcinom;Clinical pathology

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.26.005