口服青霉素中致敏性高分子雜質的評價研究

周鳳慶

哈藥集團制藥總廠 150000

口服青霉素中致敏性高分子雜質的評價研究

周鳳慶

哈藥集團制藥總廠 150000

經過了一系列的研究表明，口服青霉素中，導致過敏的過敏原是其制劑中的高分子雜質，這些高分子雜質經過胃腸道吸收之后，致敏性仍然不會改變，進一步經過研究發現，在復合制劑中所出現的一系列過敏反應也是由青霉素一類的抗生素中的高分子雜質引起的。最終建立了一系列關于高分子雜質的質量控制標準，這個標準可以有效保證病人的安全，具有很強的使用價值。

口服青霉素；致敏性；高分子雜質

青霉素一類的抗生素具有很多優點，包括效率高、低毒性等，最早在四十年代問世以來，應用十分廣泛，受到各界人士的認可，現在依然作為消炎和對抗感染的的主要藥品。但是在所有藥物中，青霉素過敏的數量是最多的，在嚴重的時候往往會引發休克等癥狀，這對患者的生命安全帶來了極大的影響，同時也讓醫護人員承擔著很大的心理負擔。后來對青霉素進行改造，已經克服了其自身不耐酸酶的特點，但過敏仍然是一個很大的問題，所以針對青霉素導致過敏的研究從未停止過。

1.青霉素過敏的主要來源

給藥途徑往往決定著過敏的情況，根據相關統計，非口服導致的過敏在數量和嚴重性上都遠遠超過口服的情況，其中靜脈注射導致的過敏數量最多、比例最大。但是青霉素本身耐酸性差，所以在早期應用階段，往往以注射為主，所以這就造成了很多過敏事故，造成了嚴重的后果，所以一直以來，人們都針對注射青霉素的過敏情況進行研究，一般認為，不是青霉素本身導致的過敏，產生過敏的來源是高分子雜質，這些導致過敏的高分子雜質一般產生于生產和貯存環節之中，所以對其進行質量控制才能夠減少過敏的發生。

根據國內外的研究，口服青霉素也經常引發過敏，在嚴重的時候也經常導致休克。但是還沒有學者進行專門的詳細研究?，F代人們在用藥習慣上已經發生了改變，口服是一種方便的方式，并且本身具有易于攜帶的特點，已經被人們越來越多地采用，所以我們也要加大力度針對口服青霉素的過敏情況進行研究。

2.口服青霉素過敏反應的過敏原

阿莫西林、氟氯西林聚合物經口服后可引發較強的過敏反應，是口服過敏反應的主要過敏原，胃腸道吸收不改變其致敏性；酶抑制劑克拉維酸引發過敏反應的能力較弱，但亦可引發強的過敏反應，國外有實驗證明，克拉維酸與蛋白結合后不穩定，抗原決定簇密度低，因而具有很低的免疫原性，幾乎不引發過敏反應，但亦有臨床報道克拉維酸可特異性地引發嚴重的速發型過敏反應。本實驗結果也證明了兩種可能同時存在，說明克拉維酸引發的過敏反應具有較大的個體差異，在應用中應當注意，但總體說柬引發過敏反應的能力較弱。另一酶抑制劑舒巴坦雖然抑酶活性較克拉維酸弱，但穩定性卻大大增加，其聚合物在實驗中基本未表現出致敏性，臨床上也未見有舒巴坦引發過敏反應的報道，本實驗結果與報道相符。

Augmentin為阿莫西林和克拉維酸以2：l混合而成，有文獻報道口服過敏反應發生率為0.6%。本實驗結果表明，阿莫西林聚合物是其中主要的過敏原，克拉維酸的貢獻較弱，但由于克拉維酸不穩定，還可能與阿莫西林發生異聚反應，且過敏反應表現出較大的個體差異，所以不排除存在克拉維酸引發較強過敏反應的可能性，在使用中應引起注意。

舒氨西林是氨芐西林和舒巴坦的混合物，實驗結果表明，氨芐西林聚合物是主要過敏原，舒巴坦基本無作用。舒他西林由氨芐西林和酶抑制劑舒巴坦通過雙酯鍵連接而成的口服前藥，在體內舒他西林被水解后，釋放出氨芐西林和舒巴坦。本實驗結果表明，同舒氨西林一樣，氨芐西林聚合物是主要的過敏原，舒巴坦作用很弱。分子量較大的高雜1表現出較強的致敏性，說明聚合物引發過敏反應的能力隨聚合度增大而增強。本實驗中舒他西林本身的聚合物引發反應的能力反而較氨芐西林聚合物、舒氨西林聚合物為弱，可能是由于舒他西林本身難溶解，聚合反應堿性條件過強，從而使得聚合產物太過于不均一造成的。目前臨床上關于舒他西林引發的過敏反應報道較少，但由實驗結果從理論上推斷，假如病人事先服用舒他西林，因其本身為氨芐西林和舒巴坦的二聚物結構，可能會產生抗氨芐西林的抗體，當病人再次服用氨芐西林，有可能會引發過敏反應，兩這時發生過敏反應的原因可能往往被認為是由氨芐西林引起的。

本實驗中所有陰性對照結果皆呈陰性，表明過敏反應是抗原抗體反應，高聚物對未致敏動物不能引發過敏反應，并證明藥物本身不是過敏原。

總之，實驗結果表明，口服青霉素中的高分子雜質是引發口服過敏反應的過敏原，胃腸道吸收不影響其致敏性；酶抑制劑引發過敏反應的能力較弱；復合制劑中引發過敏反應的主要過敏原是青霉素類抗生素聚合物，但不排除不穩定的酶抑制劑，如克拉維酸對反應的貢獻。

但近年來側鏈的特異性日益引起人們的重視，許多實驗表明，各種僅僅是側鏈部分不同的青霉素類抗生素，可能在交叉反應上表現出相當大的變化，有些甚至不產生反應。

3.高分子雜質形成方面的影響因素

已有研究表明，青霉素聚合反應的機制是親核加成反應，反應中必須有自由水分子參加，因此水分因素成為控制青霉素固態聚合反應的關鍵因素。本實驗通過對高濕條件下阿莫西林、克拉維酸中聚合物的動態監測，亦表明水分是影響聚合物形成的因素之一，貯存條件不當可能會導致高聚物含量的增加。在溶液狀態下聚合物的形成主要受濃度和pH的影響，所以在人工促聚合條件下聚合物的量大大增加，此外通過對阿莫西林、氟氯西林、克拉維酸、Augmentin的溶液穩定性考察，表明高分子聚合物隨溶液放置時間增長而顯著增多。因此在臨床使用和實驗室檢測時應注意隨配隨用。

4.關于防止過敏方面的可行措施

青霉素過敏反應表現類型十分多樣，所以在過敏反應上呈現出一定程度的隨機性，但不代表我們就對其束手無策，我們可以采取三個方面的措施來對其預防。首先要針對生產工藝進行改進，提高質量要求，嚴格把關，讓其中的致敏性高分子雜質含量降低是減少其過敏反應的根本途徑。其次加強針對交叉過敏反應的研究，這樣才能夠進行合理用藥，這也是降低過敏發生的一種有力手段。第三，要針對檢測手段進行革新，提高檢測效率，必要的時候可以采取脫敏治療，這樣也能夠降低過敏的次數和效果。

5.結語

青霉素過敏的情況十分普遍，想要對過敏情況加以防止，就需要從生產環節開始，到研究和治療等多方面進行配合，如果有必要的話也可以從國家層面出臺法律法規，隨著研究的深入和檢測手段的完善，青霉素導致的過敏將會越來越少，這也可以讓青霉素藥物更好地發揮其效果。

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1672-5018（2017）05-080-01