新型抗凝血藥物利伐沙班的臨床應用研究進展

金鑫

哈藥集團制藥總廠 150000

新型抗凝血藥物利伐沙班的臨床應用研究進展

金鑫

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新型藥物利伐沙班是每一種治療靜脈血栓的藥品，這種藥品有著一定的抑制Xa因子活性的作用，要使用Neoplastin?試劑來進行相應的測定，凝血酶原時間、劑量的依賴性、活化部分凝血活酶的時間，在這樣的情況下，抗Xa的因子活性就會受到相應的利伐沙班的影響，因此利伐沙班有著一定的抑制作用。

新藥；利伐沙班；臨床應用；臨床研究

靜脈血栓栓塞(VTE)包括:深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞，是人類主要的死亡原因之一?？鼓委熓欠乐蜼TE的主要方法，可采用普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑如華法林等，療效肯定但使用不便。近年來陸續有一些新型口服抗凝藥進入臨床試驗，這些藥物主要通過兩種機制來達到抗凝效果:抑制凝血過程中的Xa因子或者凝血酶(Xa因子)的作用?，F介紹Xa因子直接抑制劑利伐沙班(rivar～oxaban)的研究進展。

一、利伐沙班的藥理作用及藥理學特點

利伐沙班是一種口服的藥物，這種藥物有著一定的特點，作為口服的 Xa因子直接抑制劑，小分子制劑利伐沙班對游離和結合的 Xa因子均具有高度選擇性和競爭性的抑制作用，同時無需ATⅢ介導，那就是有著生物利用度的Xa因子抑制劑，能夠有選擇性的進行 Xa因子的阻斷，也不需要使用輔因子來促使活性的活性的發揮，通過相應的內源性和外源性就能夠在凝血級聯中最大限度的發揮作用。利伐沙班主要是用在相應的藥理治療上，在進行藥理研究的過程中，一定要對人體的反應進行詳細的了解，根據實際的反應來進行利伐沙班的藥理研究，尤其是對可見劑量的依賴性是有著一定的影響的，必須要進行深入的研究。利伐沙班之所以能夠用于治療腦血栓，這是因為利伐沙班在治療相關疾病的過程中，抗 Xa因子活性會受到一定的影響，在這樣的情況下，就能夠將血栓疾病治愈。

在現有文獻中利伐沙班的藥代動力學資料比較多，也比較明確，因為它的血漿濃度可通過高效液相色譜串聯質譜測定技術來準確定量。經過體外試驗顯示，與具有同樣治療作用的其他相關絲氨酸蛋白酶相比，利伐沙班對 Xa因子具有高達 10000倍的選擇性，同時對Xa因子參與的凝血酶原復合物活化過程有效抑制。利伐沙班可以同時延緩凝血酶原時間(PT)以及部分活化凝血活酶時間(APTT)，Xa因子抑制劑作用于內、外源性凝血途徑的結合點，其中尤其對 PT延長最為明顯。在動物體內動、靜脈血栓模型試驗中，利伐沙班均能以劑量～依賴的方式抑制血栓形成，在靜脈血栓模型中的作用更加明顯。

二、毒理研究

利伐沙班在進行毒理研究的過程中，一定要對遺傳毒性、致癌性和生殖毒性進行相應的分析，在治療疾病的同時也會出現一定的問題。從遺傳毒性來看，通過利伐沙班 Ames試驗、小倉鼠微核試驗、倉鼠細胞染色體畸變試驗等試驗可以的得知試驗結果都是呈現隱性的。從生殖毒性來看，喂給大鼠需要口服的利伐沙班大約200ml/kg，這時大鼠并沒有出現雄性動物生殖力或者是雄性動物的生殖力發生明顯異常的情況。并沒有結合藥物的全身暴露量，這種試劑在實際使用的過程中，至少是人體的13倍，人體能夠承受的量大約為20mg，是不能夠超過這一標準的，在這樣的情況下，大鼠的母體會出現出血的情況，妊娠丟失的概率較高，經過相關的研究發現，對于動物腹部的胎仔也有著一定的影響，會降低胎仔的體重，產生圍產期的生殖毒性，因此利伐沙班的質量標準在研究的過程中，一定要進行充分的分析，符合人體的需要，計量不能夠過多，否則就會對人體產生致命的影響。致癌性：小鼠或大鼠經口給藥2年，未見與藥物相關的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時未結合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為 60mg/kg/日，未結合藥物的 AUC分別為相應人體AUC的2倍及4倍。

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班 10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成。推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應在手術后6～10小時之間。對于接受髖關節大手術的患者，推薦治療療程為35天。對于接受膝關節大手術的患者，推薦治療療程為12天。如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT復發和PE的風險。急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復發PE風險的劑量是20mg每日一次。

臨床試驗表明，健康志愿者在單次攝入量為1.25～80mg，以及每日兩次5～30mg /次劑量，研究中發現，利伐沙班見效較快，服藥后在 2～4 h即達到最大血藥濃度(Cmax)，其半衰期(T1/2)約5～9h，生物利用度大約可達到 80%以上。在所有的劑量組中，利伐沙班的藥物濃度與Xa因子的抑制作用(r=0.949)以及PT的延長(r=0.935)都有高度相關性[17]，且不影響出血時間。此類藥物的代謝途徑主要是肝腸途徑(28% )及腎臟途徑(66% )，而且可以很快從人體中排泄出去，原型尿排出量約為36%。

（四）藥物過量的影響

曾報告過少數用藥過量病例（最高達600mg)，但沒有出血并發癥或其他不良反應。由于吸收程度有限，因此給予 50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預期會觀察到上限效應，平均血藥暴露水平不會進一步升高。

尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。

利伐沙班所引起各部位出血的ADR信號共70個，說明這70個ADR的發生可能與利伐沙班的使用有關，表明利伐沙班在使用過程中發生出血性ADR的風險高于背景藥物這些ADR 信號幾乎涉及人體各部位，應引起臨床高度重視不良反應信號的ROR值可估計其相對危險度 ＞ （RR）＞5，故可認為 ROR 值從一定程度上反映了使用利伐沙班與 ADR 信號的關系，得到 13 個中樞神經系統出血的不良反應信號，其中基底節出血的 ROR 值為70.53，信號強烈，提示利伐沙班與基底節出血的相關性可能較大。此外，有研究顯示，利伐沙班引起顱內出血與高血壓、腎功能異常$肝功能異常、中風、老年或既往出血傾向等相關。

四、結論

利伐沙班的藥代動力學和藥效學參數較少受性別、體重或年齡的影響，較少發生與其他藥物的相互作用，每天1次固定劑量，不需監測特殊血液指標，是一種比較理想的口服抗凝新藥。

[1] GrossPL,Weitz JI New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28(3): 380-386.

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[4] Perzborn E, Strassburger J , WilmenA, etal.In vitro and in vivo studies of thenovel antithrombotic agent BAY 59-7939-an ora,l direct factor Xa inhibitor[J].J Thromb Haemost 2005, 3(3): 514-521.

R473.5

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1672-5018（2017）05-260-01