中性粒細胞/淋巴細胞比值、淋巴細胞/中性粒細胞比值與系統性紅斑狼瘡活動及狼瘡腎炎的關系

?？?諶蓉

摘要：目的 探討中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），淋巴細胞/中性粒細胞比值（lymphocyte to neutrophil ratio，LNR）與系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）疾病活動度、狼瘡腎炎的關系。方法 回顧性分析我院SLE患者及健康對照組的資料，評估NLR、LNR與狼瘡活動度及狼瘡腎炎的關系。結果 37例患者及132例對照組中，有狼瘡腎炎23例（占62.16%），重度活動組20例（占54.05%）。狼瘡患者NLR高于對照組（3.71±3.43 VS 1.75±0.63，P=0.000），LNR低于對照組（0.41±0.26 VS 0.64±0.22，P=0.000）。狼瘡腎炎患者NLR高于無狼瘡腎炎患者（4.75±3.98 VS 2.00±0.80，P=0.004），LNR低于無狼瘡腎炎患者（0.30±0.16 VS 0.60±0.29，P=0.003）。24 h尿蛋白定量與LNR呈負相關（r=-0.443，P=0.006）。重度活動患者NLR高于非重度活動患者（5.03±4.17 VS 2.15±1.01，P=0.007），LNR低于非重度活動患者（0.28±0.15 VS 0.57±0.28，P=0.001）。SLEDAI評分與NLR呈正相關（r=0.330，P=0.046），與LNR呈負相關（r=-0.544，P=0.000）。Logistic分析提示LNR是狼瘡腎炎及狼瘡重度活動的保護因素。結論 NLR可有效評估狼瘡疾病活動度及腎臟受累，LNR是狼瘡腎炎與狼瘡重度活動的保護因素。

關鍵詞：中性粒細胞/淋巴細胞比值；淋巴細胞/中性粒細胞比值；系統性紅斑狼瘡

中圖分類號：R593.241 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）24-0027-04

The Relationship between Neutrophil/Lymphocyte Ratio，Lymphocyte/Neutrophil Ratio and Systemic Lupus Erythematosus Activity and Lupus Nephritis

CHANG Jun，SHEN Rong

（Department of Rheumatology and Immunology，the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210003，Jiangsu，China）

Abstract：Objective To investigate the neutrophil/lymphocyte ratio（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），the ratio of neutrophils/lymphocytes （lymphocyte to neutrophil ratio，LNR）and systemic lupus erythematosus（systemic lupus erythematosus，SLE）disease activity，the relationship between lupus nephritis.Methods Retrospective analysis of SLE patients and healthy control group the data，assessment of NLR，the relationship between LNR and lupus activity and lupus nephritis.Results 37 cases and 132 cases in the control group，with 23 cases of lupus nephritis（62.16%），severe group 20 cases（54.05%）.The level of NLR in patients with lupus was higher than that in the control group（3.71±3.43vs1.75±0.63，P=0.000）and LNR was lower than that in the control group（0.41±0.26vs0.64±0.22，P=0.000）.The level of NLR in patients with lupus nephritis was higher than that in patients without lupus nephritis（4.75±3.98vs2.00±0.80，P=0.004）and LNR was lower than that in patients without lupus nephritis （0.30±0.16vs0.60±0.29，P= 0.003）.24 h urinary protein was negatively correlated with LNR（r=-0.443，P=0.006）.The level of NLR in patients with severe activity was higher than that in non-severe patients（5.03±4.17vs2.15±1.01，P=0.007）and LNR was lower than that in non-severe patients（0.28±0.15vs0.57±0.28，P=0.001）.The SLEDAI score was positively correlated with NLR（r=0.330，P=0.046）and negatively correlated with LNR（r=-0.544，P=0.000）.Logistic analysis suggested that LNR was a protective factor for lupus nephritis and severe lupus erythematosus.Conclusion NLR can effectively evaluate the activity of lupus disease and kidney involvement.LNR is a protective factor of lupus nephritis and severe activity of lupus erythematosus.endprint

Key words：Neutrophil/lymphocyte ratio；Lymphocyte/neutrophil ratio；Systemic lupus erythematosus

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種能產生多種自身抗體的自身免疫性疾病，主要影響育齡期女性，危害很大。該病被認為與自身免疫及慢性炎癥有關[1]。目前，評價狼瘡活動的指標有很多，但臨床最常用的還是SLE疾病活動指數（Disease Activity Index，SLEDAI）評分，并將SLEDAI評分≥15分作為重度狼瘡活動的指標。外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一個反應體內炎癥狀態的指標。據報道，NLR可作為不同類型腫瘤患者的獨立預后因素之一，且NLR的升高與腫瘤的大小、淋巴結的浸潤及遠處轉移相關[2]。也有文獻報道，NLR與動脈硬化及冠狀動脈鈣化評分成正相關[3]。在糖尿病的研究中，有作者發現NLR與2型糖尿病的患病率及發病率有關[4]，還有作者認為NLR可以預測糖尿患者心血管和腎臟并發癥的發生[5]。在結締組織病的研究中，有研究者發現，類風濕關節炎和強直性脊柱炎患者NLR明顯高于健康對照，且NLR與紅細胞沉降率、C反應蛋白相關，與類風濕關節炎疾病活動相關，但未發現該比值與強直性脊柱炎疾病活動相關[6]。目前，僅有極少的研究探討了NLR與系統性紅斑狼瘡的關系。為進一步明確該指標在系統性紅斑狼瘡研究中的價值，我們擬研究NLR及其倒數，即淋巴細胞/中性粒細胞比值（lymphocyte to neutrophil ratio，LNR）與狼瘡活動及狼瘡腎炎的關系。

1資料與方法

1.1一般資料

收集我院自2009～2016年入院的第一診斷為SLE的初發或停藥后復發的患者剛入院時的資料，剔除發病時同時合并感染及同時存在腫瘤、冠心病、尿毒癥的患者資料進行分析。分析的項目包含性別、年齡、NLR、LNR、24 h尿蛋白量、血尿情況、血清白蛋白水平、血清肌酐水平及根據MDRD公式計算而得的eGFR值、SLEDAI評分等。同時，收集年齡、性別配對的體檢者的外周血檢查資料。

1.2狼瘡腎炎的定義

符合系統性紅斑狼瘡的分類標準，且有腎臟損害表現，如持續性蛋白尿（24 h尿蛋白>0.5 g）或管型（可為紅細胞、血紅蛋白、顆粒管型等）。

1.3統計學方法

所有分析采用SPSS 21.0版本。持續數值變量若呈正態分布，則使用（x±s）表達。根據數值的分布狀態，分別采用兩個獨立樣本的Student t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。比較數據中的構成比時采用？字2檢驗。分析相關和回歸關系時，采用雙變量相關、偏相關及直線回歸。分析影響狼瘡疾病活動度和狼瘡腎炎的影響因素時，采用二元Logistic回歸分析。P<0.05被認為統計學差異具有顯著性。

2結果

2.1一般資料情況

共37例患者及132例對照組的資料納入分析。37例患者中，女35例，男2例，平均年齡（39.16±16.13）歲。對照組中女124例，男8例，性別構成比與患者差異無統計學意義（P=0.881）。年齡26～79歲，與患者相比，差異無統計學意義（P=0.215）。有23例患者診斷為狼瘡腎炎（占62.16%），14例患者未診斷為狼瘡腎炎（占37.84%）。37例患者，按SLEDAI評分，重度活動組20例（占54.05%），非重度活動組17例（占45.94%）。

2.2狼瘡患者與對照組NLR、LNR的差異

狼瘡患者NLR高于對照組（3.71±3.43 VS 1.75±0.63，P=0.000）（見圖1a），而LNR低于對照組（0.41±0.26 VS 0.64±0.22，P=0.000）（見圖1b）。

2.3 NLR、LNR與狼瘡腎炎的關系

2.3.1狼瘡腎炎患者與無狼瘡腎炎患者NLR、LNR的差異 狼瘡腎炎患者NLR明顯高于無狼瘡腎炎患者（4.75±3.98 VS 2.00±0.80，P=0.004）（見圖2a），相反，LNR狼瘡腎炎患者明顯低于無狼瘡腎炎患者（0.30±0.16 VS 0.60±0.29，P=0.003）（見圖2b）。

2.3.2狼瘡患者NLR、LNR與24 h尿蛋白定量的關系 分析患者24 h尿蛋白定量與NLR、LNR的關系時，未發現24 h尿蛋白定量與NLR的相關性（見圖2c），而發現24 h尿蛋白定量與LNR呈負相關（r=-0.443，P=0.006）（見圖2d）。在控制年齡和性別后，24 h尿蛋白定量仍與LNR呈負相關（偏相關系數=-0.489，P=0.003）。以24 h尿蛋白定量是否超過500 mg為因變量做二元Logistic回歸分析顯示，能進入回歸方程的變量僅有LNR（P=0.005）。

2.4 NLR、LNR與狼瘡活動的關系

2.4.1重度活動患者與非重度活動患者NLR、LNR的差異 重度活動患者NLR明顯高于非重度活動患者（5.03±4.17 VS 2.15±1.01，P=0.007）（見圖3a），相反，LNR重度活動患者明顯低于非重度活動患者（0.28±0.15 VS 0.57±0.28，P=0.001）（見圖3b）。

2.4.2狼瘡患者NLR、LNR與狼瘡活動度的關系 分析狼瘡活動度與NLR、LNR的關系時，發現SLEDAI評分與NLR呈正相關（r=0.330，P=0.046）（見圖3c），與LNR呈負相關（r=-0.544，P=0.000）（見圖3d）?？刂企w重和年齡因素后，SLEDAI評分仍與LNR呈負相關（偏相關系數=-0.524，P=0.001），未見與NLR呈正相關（P=0.073）。以SLEDAI評分是否大于15為因變量做二元Logistic回歸分析顯示，能進入回歸方程的變量為LNR（P=0.005）。endprint

3 討論

NLR作為一個易于獲取和分析的炎癥標記物，在惡性腫瘤、心腦血管病、糖尿病等與炎癥相關的疾病中被廣泛研究，并被認為與非腫瘤性疾病的總體生存率密切相關，NLR越高，預示著生存率越低[7]。從本研究看，狼瘡患者NLR高于對照組，該結果與Wu Y等[8]， Qin B等[9]、 Li L等[10] 及劉曉慶等[11]的研究相一致。這提示狼瘡患者體內炎癥狀態明顯，狼瘡的發病與炎癥關系密切。

另外，我們發現重度活動性狼瘡患者（SLEDAI評分≥15分）的NLR顯著高于非重度活動性狼瘡患者，且NLR與SLEDAI評分成線性正相關。Wu Y等[8]發現SLEDAI評分>9分的狼瘡患者NLR高于SLEDAI評分≤9分的狼瘡患者，且NLR與SLEDAI評分成線性正相關。Qin B等[9]也發現NLR與SLEDAI評分成線性正相關，本研究與其他研究均提示NLR與狼瘡的活動密切相關，可作為評估狼瘡活動度的輔助指標。劉曉慶等[11]雖未發現NLR與SLEDAI評分成正相關，但發現NLR與血清補體C3、C4成正相關，與Treg細胞計數呈負相關。這提示NLR這個炎癥指標與狼瘡活動的免疫指標相關，在狼瘡的活動過程中，可能存在炎癥細胞與免疫細胞之間復雜的相互作用。

同時，我們發現狼瘡腎炎患者較無腎炎患者，NLR更高。本研究結果與Wu Y等[8]， Qin B等[9]、Li L等[10]的研究可相互印證。這提示炎癥狀態的加重及炎癥細胞（如中性粒細胞）的參與可能與重要臟器（如腎臟）的受累有關。

然而，我們發現，與NLR相比，LNR與狼瘡活動度（以SLEDAI評分為參考）相關性更好（R2=0.296 VS 0.109），可作為狼瘡活動的負相關因素，而Logistic回歸也發現，只有LNR可作為狼瘡重度活動及狼瘡腎炎的保護因素。另外，我們發現LNR與24 h尿蛋白定量負相關（r=-0.443），卻未能發現NLR與24 h尿蛋白定量之間的相關性。且Logistic回歸發現，只有LNR可作為狼瘡腎炎的保護因素，也未能發現NLR作為狼瘡腎炎的促進因素。這些均提示LNR可能與狼瘡的活動性、狼瘡腎炎的關系更為密切，可作為狼瘡發生、活動及重要臟器損害的保護因素。

本研究也有一些缺陷：第一是患者數少，關于NLR的研究結果雖與其他研究的結果相一致，但關于LNR是否更與疾病的活動度和尿蛋白定量相關，還需要其他樣本及更大樣本的檢驗。二是該研究為橫斷面研究，若要更好的說明NLR、LNR在狼瘡腎炎及狼瘡活動中的作用，應再做縱向研究，動態觀察患者病情變化前后這兩個指標的變化情況。

參考文獻：

[1]Mu？觡oz LE，Janko C，Schulze C，et al.Autoimmunity and chronic inflammation-two clearance-related steps in the etiopathogenesis of SLE[J].Autoimmun Rev，2010，10（1）：38-42.

[2]Guthrie GJ，Charles KA，Roxburgh CS，et al.The systemic inflammation-based neutrophil-lymphocyte ratio：experience in patients with cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol，2013，88（1）：218-230.

[3]Park BJ，Shim JY，Lee HR，et al.Relationship of neutrophil-lymphocyte ratio with arterial stiffness and coronary calcium score[J].Clin Chim Acta，2011，412（11-12）：925-929.

[4]Guo X，Zhang S，Zhang Q，et al.Neutrophil：lymphocyte ratio is positively related to type 2 diabetes in a large-scale adult population：a Tianjin Chronic Low-Grade Systemic Inflammation and Health cohort study[J].Eur J Endocrinol，2015，173（2）：217-225.

[5]DiGangi C.Neutrophil-lymphocyte ratio：Predicting cardiovascular and renal complications in patients with diabetes[J].J Am Assoc Nurse Pract，2016，28（8）：410-414.

[6]Mercan R，Bitik B，Tufan A，et al.The Association Between Neutrophil Lymphocyte Ratio and Disease Activity in Rheumatoid Arthritis and Ankylosing Spondylitis[J].J Clin Lab Anal，2016，30（5）：597-601.

[7]Davis JL，Moutinho V Jr，Panageas KS，et al.A peripheral blood biomarker estimates probability of survival： the neutrophil-lymphocyte ratio in noncancer patients[J].Biomark Med，2016，10（9）：953-957.

[8]Wu Y，Chen Y，Yang X，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR）were associated with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus[J].Int Immunopharmacol，2016（36）：94-99.

[9]Qin B，Ma N，Tang Q，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）and platelet to lymphocyte ratio （PLR）were useful markers in assessment of inflammatory response and disease activity in SLE patients[J].Mod Rheumatol，2016，26（3）：372-376.

[10]Li L，Xia Y，Chen C，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio in systemic lupus erythematosus disease：a retrospective study[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（7）：11026-11031.

[11]劉曉慶，段亞男，石磊，等.紅細胞分布寬度和中性粒細胞/淋巴細胞比值在系統性紅斑狼瘡中的應用價值[J].中國現代醫生，2016，54（33）：22-24.endprint