口服利奈唑胺在治療耐藥結核中療效及安全性臨床觀察

楊克西 王建東

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口服利奈唑胺在治療耐藥結核中療效及安全性臨床觀察

楊克西1王建東2

目的 對口服利奈唑胺在治療耐藥結核病中療效及安全性進行系統評估。方法 將我院收治的45例耐多藥結核病/廣泛耐藥結核病患者隨機分為對照組(共27例)實驗組(共18例),對照組給予多藥聯合化療，而實驗組在對照組多藥聯合化療基礎上加用利奈唑胺片口服，排除非醫療因素干擾中斷治療及因藥物副作用不能耐受的患者，實驗組加用利奈唑胺口服至少10個月，如治療過程因不良反應出現利奈唑胺減量，則治療時間延長到16個月。對比兩組患者臨床療效及不良反應發生率。結果 實驗組患者臨床病癥改善情況、空洞閉合率以及痰菌轉陰率均較對照組有明顯提高,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05),實驗組患者藥物不良反應發生率高于多藥聯合對照組，差異有顯著性(P<0.05)。結論 口服利奈唑胺治療耐藥結核病臨床療效顯著, 配合減量及支持治療后不良反應可控,值得臨床推廣。

利奈唑胺；耐多藥結核??；廣泛耐藥結核??；臨床療效；安全性

MDR-TB/XDR-TB的不斷增加迫切需要新的治療策略和新的抗結核藥物。WHO將所有抗結核藥物分為一線藥物(更有效)，二線藥物(有效性差一點，毒副作用較多，并需要更長的持續治療時間)以及額外的強化治療藥物(使用取決于藥物的個體療效和患者的耐受性)，根據不同的病情及菌株選擇不同的抗結核治療組合。推薦的MDR-TB/XDR-TB治療分為2個階段：強化治療階段和維持治療階段。在強化治療階段，持續8個月，至少應有四種類型的藥物聯用：靜脈用抗結核藥物、氟喹諾酮類、口服抗結核藥物和一個額外的強化藥物。在維持治療階段，停止靜脈用藥，其余的口服用藥應持續12個月以上直至痰菌培養陰性[2-3]。

利奈唑胺(linezolid, LZD)作為新型惡唑烷酮類抗菌藥物，主要用于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌以及耐萬古霉素的屎腸球菌所引起的感染，常作為不能耐受萬古霉素的一種替代藥物。在該藥的使用過程當中，人們發現其具有良好的抗結核分枝桿菌作用，對MDR-TB/XDR-TB也存在有較強的抗菌活性[4]。目前國內外少量用于MDR-TB/XDR-TB的病案報道，多于靜脈使用劑型，鑒于結核治療的長期性，很多患者無法接受長期的住院治療，因為，我們總結探索了LZD口服劑型在治療MDR-TB/XDR-TB中的療效以及長期口服的安全性，現報道如下。

資料與方法

一、入組患者的臨床資料及入選/篩除標準

在我院從2013年8月至2016年2月收治所有MDR-TB/XDR-TB病例中入組45例患者，占同期收治肺結核患者總數約10%。男31例，女14例。年齡18-79歲，平均43.5±5.6歲。初治5例，復治48例。其中患者院外聯合用藥最多達8種以上，治療均失敗，病史最短僅4月余，最長超過45年，平均為7.5±1.1年。將其分為加用LZD口服的實驗組(18例)和普通多藥聯合治療的對照組(27例)，兩組在年齡、性別和病情分級上差異沒有顯著性。所有進入實驗組的患者均簽署知情同意書，且治療方案經院倫理委員會批準。

入選標準：①肺結核患者的年齡均>18 歲的，均為自愿應用加用LZD口服治療；②胸部CT均提示肺結核，治療前1星期內完善痰找抗酸桿菌檢查或者者痰結核分枝桿菌菌培養結果均為陽性，而結核分枝桿菌菌的藥敏試驗完全符合WHO所制訂的MDR-TB/XDR-TB診斷標準[5]。

篩除標準:①對LZD過敏; ②有嚴重的心腦血管基礎疾病;③存在體內臟器功能衰竭(心臟、肺、肝臟、腎臟、血液系統); ④存在惡性腫瘤、HIV抗體檢測陽性的艾滋病病毒攜帶者和艾滋病患者、血糖控制不佳的糖尿病患者、有嚴重免疫缺陷疾病或長期大量口服激素的患者; ⑤妊娠或哺乳期婦女; ⑥精神疾病患者[5]。

二、治療方法

參照WHO推薦方法：對照組的多藥聯合治療采用大劑量異煙肼、吡嗪酰胺、阿米卡星/莫西沙星/卷曲霉素(三選一)的聯合治療方案，再根據每位患者的病史特點、治療過程、使用藥物種類/時間以及藥敏試驗結果制訂合理的個體化治療方案。實驗組在對照組基礎上加用LZD口服治療[3]。聯合LZD 口服用法：基礎量為600mg口服，2次/日，強化治療6個月后，根據患者的藥物耐受性/藥物敏感性以及患者經濟條件，減量為600 mg口服， 1次/日。如出現嚴重的血小板異常，凝血功能紊亂、咯血、周圍神經病變、頑固性低氧血癥，可酌情將口服劑量減為300mg/日口服直至停藥，如無特殊，口服療程至少10個月。入院伴有咯血及痰中帶血患者應在進行止血治療同時繼續口服藥物，合并糖尿病或存在血糖波動的患者應維持血糖在正常范圍內，必要時給予胰島素泵強化治療以便控制血糖。

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三、臨床及輔檢指標觀察

在臨床癥狀方面：對照組和實驗組在治療開始后的每周均詳細觀察記錄臨床癥狀變化。影像學方面：定期復查胸部CT并與既往胸部CT進行對比。細菌學方面，每月應給予完善痰找抗酸桿菌、痰結核分枝桿菌培養。常規檢查：血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖、凝血指標、視力的檢查與復查。

四、療效評價

1 菌陰標準：以連續2個月以上痰找抗酸桿菌陰性，且不會再轉為痰抗酸桿菌陽性。

2 影像學評價標準[6]：結核病灶變化：當病灶吸收大于等于原病灶二分之一，提示為病灶顯著吸收；當病灶吸收小于原病灶二分之一時，提示為病灶吸收；當病灶無明顯變化，提示為病灶不變；當病灶擴大或者出現播散時，提示為惡化。

結核空洞變化：當空洞閉合或消失，提示空洞閉合，提示病情治療效果明顯；當空洞縮小大于等于原來空洞的二分之一，提示為空洞縮小，病情好轉；當空洞縮小小于原來空洞的二分之一或者等于原來大小，提示為空洞不變，病情穩定；當空洞增大大于等于原空洞的二分之一時，提示為空洞增大，病情進展。

3 病情轉歸：主要分為治療成功(或治愈)、治療失敗、治療丟失、死亡，一共4類。(參照WHO 指南)[1]

五、數據處理

結 果

一、實驗組和對照組療效比較

入組的45例MDR-TB/XDR-TB患者均為結核分枝桿菌培養證實的病例，其中MDR-TB患者40例，均對異煙肼和利福平耐藥，XDR-TB患者5例，體外的結核分枝桿菌培養結果提示對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素、左氧氟沙星全部耐藥。 其中加用LZD口服的實驗組有4例XDR-TB患者，普通多藥聯合治療的對照組有1例XDR-TB患者。在實驗組中有5例完成整個療程，其中LZD口服方式為600mg2次/日(6月)+300mg1次/日(4月)并治愈，隨訪觀察1年無復發。有4例因為LZD不良反應減量為300mg2次/日，并對癥處理后耐受良好，完成16個月的治療。有3例因為嚴重胃腸道、神經系統不良反應停藥，未能完成治療，5例患者治療好轉后因經濟原因停藥后復發。僅有1例口服LZD的實驗組患者初始治療失敗。最終統計結果表明實驗組患者癥狀改善率、痰找抗酸桿菌轉陰率以及影像學變化均明顯優于多藥聯合的一般對照組，兩組數據差異存在顯著性，P<0.01，(見表1)。

二、實驗組和對照組不良反應發生率

實驗組有12例患者出現胃腸道反應，癥狀如惡心、嘔吐等，在對癥處理或減少藥量后癥狀均可緩解；9例出現血液學不良反應，如輕度貧血或白細胞減少等，但發生程度輕微，未出現重度骨髓抑制，在給予藥物減量、輸血、升白細胞治療后癥狀均緩解。5例出現末梢神經炎,給予維生素B6治療后明顯改善；6例患者治療過程中出現無臨床意義的凝血指標異常；4例出現尿蛋白強陽性，在給予對癥處理后復查尿常規已消失。其中實驗組在胃腸道反應、末梢神經炎、血液學不良反應發生率增高(與對照組比較)，有差異顯著性 (P<0.05)。但在凝血指標異常、尿蛋白強陽性兩項與對照組比較，差異無統計學意義，P>0.05。(見表2)。

表1 對照組和實驗組療效綜合對比(n，%)

注：與實驗組相比，▲P<0.01

表2 實驗組和對照組不良反應發生率對比(n，%)

注：與實驗組相比，★P<0.01

討 論

由于缺乏強力有效控制耐藥結核分枝桿菌的藥物，MDR-TB/XDR-TB患者往往伴隨著較長的治療時間、較高的治療成本、較低的治愈率以及較高的死亡率。是嚴重威脅人類健康的殺手，是目前結核病防治的主要挑戰， 文獻報道MDR-TB的治療成功率只有64%，且治療方案耐受性很差。XDR-TB的治療成功率則更是降低到僅為40%。臨床迫切需要更好的對耐藥結核病的治療方案[7]。

惡唑烷酮類新型抗菌藥物LZD，在中國上市已有十年，臨床常用于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染，美國FDA與中國的CFDA均批準了LZD600mg2次/日的劑量用于治療革蘭陽性球菌感染，但其抗結核治療的療效尚未被大家所認可。目前推薦MDR-TB可能需要1-2年的療程，在長達1年以上的用藥過程中，各種藥物不良反應均會出現，也越來越得到人們重視。國內外均有隨機對照試驗(RCT)證實耐多藥結核患者通過使用LZD可以提高痰抗酸桿菌轉陰率?？上驳氖荓ZD不僅對普通結核分枝桿菌敏感菌株有效，它對結核耐藥菌株也具有同等強大的抗菌活性。對增殖期和靜止期結核菌群均有覆蓋。體外實驗顯示其具有極強的殺滅結核分枝桿菌活性，研究結果提示[8]使用LZD治療后產生新的MDR-TB/XDR-TB或發生結核菌株耐藥的可能性較小。國外也有半劑量(300mg/日)治療結核的報道[9]。WHO也已經正式將LZD列為抗結核的第五組藥物。所有這些都預示了LZD應用于抗結核治療的光明前景。然而，由于LZD作為抗結核藥物需要患者長期使用，其累積劑量相關的副作用成為該類患者遇到的特殊問題，長期使用可能有將近三分之一患者由于可逆性骨髓抑制和神經病變、胃腸道反應、視物模糊等毒副反應中斷治療或者不得不減少劑量[10]。在我們的研究中，18例加用LZD口服的實驗組MDR-TB/XDR-TB患者療程在2-16個月之間。其中有5例堅持整個療程并獲得治愈，在隨后1年的隨訪觀察中未見復發，痰結核分枝桿菌培養和痰抗酸染色涂片均為陰性，這說明全程足量的LZD治療于MDR-TB/XDR-TB有著較好的療效，體現了LZD在MDR-TB/XDR-TB治療領域的重要價值。即使是因為各種原因導致LZD治療無法完成，仍取得了一些療效，僅有1例口服LZD的實驗組患者初始治療失敗。而與普通多藥聯合治療的對照組相比，聯合LZD的實驗組不管在痰抗酸桿菌涂片、痰結核分枝桿菌培養、痰菌PCR定量、空洞閉合率、病灶吸收程度均存在明顯優勢，其在MDR-TB/XDR-TB患者中的運用有著光明的前景。

鑒于LZD長期大劑量靜脈使用可能出現嚴重的不良反應，我們認為LZD每日兩次600mg的口服劑量可以使MDR-TB/XDR-TB患者臨床毒血癥狀明顯改善，痰菌陰轉時間縮短，不易產生耐藥[11]。雖然不良反應發生率仍較高，但較靜脈使用LZD的不良反應發生概率已經有所減低，只要嚴密觀察并及時給予對癥處理，一般不會對患者治療造成嚴重后果。綜合考慮，我們認為，口服LZD可用于治療廣泛耐藥結核病，值得臨床推廣，但對于其使用劑量及療程，不良反應的處理等仍需進一步探索。

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Clinical observation of curative effect and safety of oral linezolid in treatment of multi-drug resistant tuberculosis

YANGKe-xi,WANGJian-dong

DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondPeople’sHospitalofYancheng,Yancheng,Jiangsu224003,China

Objective To assess the efficacy and safety of oral linezolid in treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Methods In our hospital, 45 cases of multi-drug resistant tuberculosis/extensively drug-resistant tuberculosis patients were randomly divided into the experimental group (18 cases) and the control group (27 cases). The control group was given combined chemotherapy, and the experimental group was given linezolid oral administration based on combined chemotherapy. The experimental group were treated with oral linezolid for at least 10 months unless patients intolerance or interference by non medical factors. The additional adverse drug reaction would lead to a reduction of oral medication, and the treatment time would be prolonged to 16 months. The incidence of adverse reactions and clinical efficacy between the two groups were compared. Results Their clinical symptoms, cavity closure and sputum changes in the experimental group were superior to the control group (P<0.05), and the incidence of drug adverse reaction in the experimental group were higher than that in the control group (P<0.05). Conclusion Oral linezolid for the treatment of drug-resistant tuberculosis has a remarkable clinical efficacy. If the patient can not tolerate, reduction and support treatment can allow patients to continue to maintain, which is worthy of wide clinical promotion.

linezolid; multi-drug resistant tuberculosis; extensively drug-resistant tuberculosis; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.008

1. 225000 江蘇 揚州，揚州大學醫學院臨床醫學系臨床醫學1301班

2. 224003 江蘇 鹽城，鹽城市第二人民醫院呼吸科

王建東，E-mail:491808223@qq.com

2016-06-03]