線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作患者抑郁的相關因素分析

魏佳軍 曾非 黃娜 毛善平 張兆輝

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作患者抑郁的相關因素分析

魏佳軍 曾非 黃娜 毛善平 張兆輝

目的分析線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)患者抑郁的相關因素。方法(1)采用抑郁自評量表( SDS)調查32例MELAS患者的抑郁狀況；(2)將患者分為抑郁組與非抑郁組，比較2組患者SDS各分項的評分；(3)以性別、發病年齡、受教育年限、病程、MMSE 評分及主要癥狀作為可能的相關因素進行單因素分析及多因素Logistic回歸分析。結果(1)MELAS患者抑郁的總發生率為62.5%，其中輕度抑郁發生率34.4%，中度抑郁18.7%，重度抑郁9.4%；(2)MELAS患者SDS評分顯著高于國內常模評分(P<0.01)；(3)抑郁組患者SDS 3個分項(精神性-情感癥狀、精神運動性障礙、抑郁的心理障礙)評分分別顯著高于非抑郁組(P<0.05或0.01)；(4)抑郁組與非抑郁組之間的病程、胃腸道損害及癲癇例數的比較均有顯著差異(P<0.05或0.01)；(5)Logistic回歸分析顯示MELAS患者伴發抑郁與病程、胃腸道損害及癲癇顯著相關(P<0.05或0.01)。結論MELAS患者伴發抑郁不少見，其發生可能與病程、胃腸道損害及癲癇有關。

線粒體腦肌病 抑郁 抑郁自評量表 癲癇

1984年Pavlakis等[1]報道首例線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)，它是一種由于線粒體DNA缺陷使線粒體功能障礙、能量產生不足及乳酸堆積所致多系統損害性疾病，常累及腦、肌肉、胃腸道、心臟等器官組織，以腦卒中樣發作、肌肉疲乏無力、癲癇、認知障礙、頭痛及嘔吐等為主要表現，嚴重可導致殘疾和早逝。臨床實踐發現部分MELAS患者易發生抑郁，而后者可導致患者生存質量下降。盡管如此，臨床醫師卻容易忽視抑郁的存在和其危害性。本研究調查分析MELAS患者的抑郁狀況，并探討與抑郁相關的危險因素，以期對患者伴發抑郁的治療干預提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2003年1月～2017年5月本院、武漢大學中南醫院及太和醫院神農架林區人民醫院確診的線粒體腦肌病患者32例，其中男6例，女26例，發病年齡19～45歲，平均發病年齡(30.2±9.7)歲，病程0.5～14.1年，受教育年限8～15年，平均(10.6±1.5)年。線粒體腦肌病的診斷標準為(1)一般40歲以前腦卒中樣發??；(2)有癲癇、頭痛、認知障礙等表現；(3)血乳酸水平升高；(4)肌肉乏力，不能耐受運動；(5)頭顱MRI顯示腦皮層多發卒中樣的異常病灶，呈腦回樣分布；(6)肌肉活檢發現破碎紅纖維，電鏡檢查發現線粒體損害，或基因檢測出線粒體基因缺陷。排除腦腫瘤、腦炎、多發性硬化、腦梗死、中毒性腦病及重癥肌無力等疾病[1-2]。所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書，研究獲得醫院倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 病例基線資料的收集

收集患者性別、發病年齡、受教育年限、主要癥狀及病程等基線資料。

1.2.2 認知功能測試

采用簡易精神狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)對患者進行認知功能評定。MMSE測試包括定向、回憶、語言、計算、命名、復述、執行功能等方面的測試，總分30分，測試時間控制在5～10 min內?？紤]文化程度的不同，對受教育年限<5年評分>17 分、5～8年評分>20 分、大于8年評分>24分者定為認知功能正常。由1名神經內科醫師在安靜環境下對患者進行認知測試。

1.2.3 抑郁的評定及分組

所有患者采用抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)自己完成量表的評分。該量表包括4個分項評定：精神性-情感癥狀、 軀體化障礙、精神運動性障礙及抑郁的心理障礙?；颊叽譁y分×1.25所得值為標準分，得分越高表示抑郁程度越重，其≥50分判定為抑郁。其中50～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，>72分為重度抑郁。按標準分值將患者分為抑郁組和非抑郁組。

1.2.4 統計學處理

2 結 果

2.1 MELAS患者抑郁的發生率

32例患者中20例發生抑郁，總發生率為62.5%，其中輕度抑郁11例(34.4%)，中度抑郁6例(18.7%)，重度抑郁3例(9.4%)。

2.2 MELAS患者SDS評分與國內常模的比較

MELAS患者SDS標準分為(62.32±9.67)分，其與國內正常人常模標準分(41.88±10.57)分[3]的比較有明顯差異(t=11.964，P<0.01)。

2.3 MELAS患者抑郁組與非抑郁組SDS分項評分的比較

抑郁組患者SDS 3個分項(精神性-情感癥狀、精神運動性障礙、抑郁的心理障礙)評分分別顯著高于非抑郁組(P<0.05或0.01)，而2組軀體化障礙的評分無顯著差異(P>0.05)(表1)。

表1 MELAS患者抑郁組與非抑郁組SDS分項評分的比較,分)

2.4 MELAS患者抑郁相關因素的比較

在9個可能相關因素中有3個因素(病程、胃腸道損害及癲癇)在抑郁組與非抑郁組間的比較均有顯著差異(P<0.05或0.01)。2組其它因素(性別、發病年齡、受教育年限、MMSE評分、腦卒中樣發作、頭痛)的比較均無顯著差異(P均>0.05)(表2)。

表2 抑郁組與非抑郁組患者臨床基線資料的比較

2.5 MELAS患者抑郁相關的多因素回歸分析

將上述有意義(P<0.05)的3個單因素(病程、胃腸道損害、癲癇)作為自變量納入Logistic回歸分析顯示，病程(OR=3.112，P<0.05)、胃腸道損害(OR=4.236，P<0.05)、癲癇(OR=11.721，P<0.01)為MELAS患者發生抑郁的危險因素(表3)。

3 討 論

我們常常關注MELAS患者的腦卒中樣發作、高乳酸血癥、癲癇、頭痛及認知障礙等表現及顱腦影像學改變，但忽視或極少關注患者的神經心理健康狀況。臨床上MELAS患者發生抑郁并不少見，但目前國內外僅有零星的關于該方面的個案報道。因國內外缺乏大規模的臨床流行病學調查，MELAS患者抑郁的發生率尚不太清楚。本研究首次統計盡可能較多的病例樣本，發現高達62.5% MELAS患者發生抑郁，以輕、中度抑郁為主(發生率分別為34.4%、18.7%)，亦有少數重度抑郁者(發生率9.4%)。絕大部分MELAS發病在兒童及青壯年期，而且發生抑郁會嚴重影響患者的生存質量，因此臨床醫師應該高度重視MELAS患者的抑郁。為此，本研究重點研究了MELAS患者抑郁的相關危險因素，為臨床干預抑郁提供可能的依據。

與國內常模比較，本研究中32例患者SDS得分明顯升高，說明MELAS患者的抑郁較正常人嚴重。進一步SDS分項評分發現，抑郁組在精神性-情感癥狀、精神運動性障礙及抑郁的心理障礙的評分皆高于非抑郁組，這與臨床上觀察到患者常常心境低落、易哭泣、無望感強、自我貶低、空虛感強、無信心、動力不足、活動少及寡言少語等表現相符。本研究還發現抑郁組在軀體化障礙的評分方面與非抑郁組無顯著差別。綜合上述結果提示臨床醫師對MELAS患者抑郁的干預重點在3個方面，即情感、精神運動及抑郁的心理障礙。

本研究通過與MELAS非抑郁組比較，發現抑郁組病程較長、胃腸道損害及癲癇例數較多，而其它諸如性別、發病年齡、受教育年限、MMSE評分、腦卒中樣發作次數及頭痛例數2組之間并無顯著性差別；經進一步多元回歸分析顯示病程、胃腸道損害及癲癇與抑郁相關，提示它們可能為MELAS患者伴發抑郁的3個獨立危險因素。MELAS屬于慢性進展性而且不能治愈性疾病，病程越長，病情會進展越重，患者對該病的體驗會越深及持久，心理上越對“無法治愈的事實”無法接受，故對心理造成的打擊會越重。臨床上有胃腸道損害的患者常常食欲差、進食少、消化不良、易嘔吐及腹痛腹瀉，長久會消瘦甚至嚴重成“惡病質”樣改變，這些會嚴重影響患者的基本日常生存質量，對患者造成心理的負擔越重，則越容易抑郁。癲癇發作是MELAS患者腦部損害引起的常見癥狀之一。已有研究表明癲癇是抑郁的重要危險因素[4]。反復又不可預知的癲癇發作使患者長期承受過重的心理包袱，且發作后會加重腦損害及心理應激恢復能力減弱，自卑感強，這些都會促使抑郁的發生。另外，癲癇和抑郁的發生可能存在共同的發病機理。本研究發現兩者共同存在興奮性神經遞質(谷氨酸及γ-氨基丁酸)受體介導的信號傳導失調、抑制性神經遞質(5-羥色胺及去甲腎上腺素)傳遞障礙及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進的發病機制[5]。

雖然本研究提示病程、胃腸道損害及癲癇可能為MELAS患者伴發抑郁的危險因素，但抑郁發生的內在深層次原因還可能與MELAS本身的發病機制直接相關。MELAS屬于線粒體缺陷引起的功能障礙性疾病，MELAS伴發抑郁從大范圍上屬于“線粒體性精神行為障礙”的范疇[6]。已有關于線粒體DNA突變或缺失與精神分裂癥、雙向情感障礙發病的相關性研究[7-8]，但專門MELAS患者mtDNA異常與伴發抑郁的相關性報道極少。Ju[9]報道了1例MELAS患者mtDNA 3243A>G突變與抑郁的發生、發展密切相關。但這僅僅是1個個案報道，還有待后續收集大量的病例進一步研究MELAS mtDNA異常與伴發抑郁的相關性。

在臨床實踐中發現軀體疾患和心身疾患常常是相互影響。MELAS可加重患者的抑郁，而伴發抑郁又可影響患者的病情變化及疾病的進程。因此，在干預抑郁方面針對抑郁可能相關的危險因素，醫師應積極改善患者線粒體功能，盡量治療腦損害，對癥緩解胃腸道癥狀，應用抗癲癇藥物治療癲癇發作。雖然我們不能針對病程這個危險因素進行干預，但應重視病程長的患者易并發抑郁的風險性，加強對患者家屬的心理健康宣教以爭取家屬的支持與理解。對有抑郁傾向或已經伴發抑郁者，還應及時心理疏導，權衡利弊適當給予抗抑郁藥物治療，以盡量提高患者的生存質量。

總之，MELAS患者伴發抑郁并不少見，本研究首次發現MELAS患者伴發抑郁可能相關的危險因素為病程、胃腸道損害及癲癇。臨床上應重視MELAS患者伴發的抑郁，并可針對這些危險因素對患者進行藥物及心理干預治療。本研究不足之處為樣本量不夠多，所納入的抑郁可能相關的危險因素少，還需要對患者抑郁發展情況進行后續隨訪觀察。實驗初步所得結論還需大樣本、多中性研究進一步證實。另外，MELAS伴發抑郁的內源性分子生物學機制還有待進一步研究以闡明。

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Relatedfactoranalysisofdepressioninpatientswithmitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes

WeiJiajun*,ZengFei*,HuangNa,etal.

*DepartmentofNeurology,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060

ObjectiveTo analyze the related factors of depression in patients with mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes(MELAS).Methods(1)The depression condition of 32 MELAS patients was investigated by self- rating depression scale (SDS). (2)The patients were divided into depression group and non-depression group, and each sub-item score in SDS was compared between 2 groups.(3)Gender, age, years of education, disease duration, MMSE score and main symptoms acted as the possible related factors, and single factor analysis and multinomial Logistic regression analysis were used.Results(1)The total incidence of depression in MELAS patients was 62.5%,and the incidence of mild depression was 34.4%,the incidence of moderate depression was 18.7%,the incidence of severe depression was 9.4%.(2)The SDS score in patients with MELAS was significantly higher than that of the domestic norm (P<0.01).(3)The scores of 3 sub-items (psychiatric-affective symptom, psychomotor disorder and depressive disorder) in SDS in the depression group were markedly higher than those in the non-depression group (P<0.05 or 0.01),respectively.(4)The difference of the disease duration and the number of cases with gastrointestinal lesion or epilepsy was statistically significant between the depression group and the non-depression group (P<0.05 or 0.01),respectively.(5)Logistic regression analysis showed that the depression in MELAS patients was markedly related to disease duration, gastrointestinal lesion and epilepsy (P<0.05 or 0.01).ConclusionThe depression in MELAS patients was common, and its occurrence might be related to disease duration, gastrointestinal lesion and epilepsy.

Mitochondrial encephalomyopathy Depression Self-rating depression scale Epilepsy

R746.9

A

1007-0478(2017)06-0523-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.011

430060 武漢大學人民醫院神內一科[魏佳軍 曾非(通信作者) 毛善平 張兆輝]；湖北省十堰市太和醫院神農架林區人民醫院神經內科(黃娜)

(2017-06-02收稿)