白癜風治療新進展

馬萍，劉曉潔，張峻嶺

（1.天津醫科大學研究生院，天津300120；2.天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津300120）

白癜風是一種臨床上常見的獲得性色素脫失性疾病，其發病率約為0.5%～2%，以年輕人居多[1]。其易發生于面部等暴露部位，且皮膚顏色深的人更易發病，嚴重者可泛發全身，影響患者的容貌，繼而給患者的生活和社交帶來嚴重不便，部分患者甚至會繼發精神緊張、焦慮、甚至抑郁等心理疾病[1]。白癜風發病機制尚不明確，其發病率高、治愈率低且復發率高（治愈后第1年復發率可達40%[2]），屬一種慢性、難治性皮膚病。目前，白癜風的治療方法有限，其一線治療方法主要是外用糖皮質激素和UVB紫外線照射，但二者具有一定的局限性和不良反應[3]，本文就近5年國內外最新治療進展，為臨床治療提供新思路和理論依據。

1 外用藥物

臨床上常用于治療白癜風的外用藥物包括糖皮質激素（Topical corticosteroids，TCS）、鈣調神經磷酸酶抑制劑等。其中，TCS因其抗炎和免疫調節作用而被作為局限型白癜風的一線療法，適用于白斑累及面積＜10%的輕度局限型白癜風，但長期應用易出現局部毛囊性丘疹、皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應[4]。鈣調神經磷酸酶抑制劑可抑制局部異常免疫反應，治療效果以面頸部皮損最佳，價格較TCS昂貴，最常見的不良反應為局部燒灼感、瘙癢和紅斑[4]，多用于兒童患者、面頸部及其他皮膚薄嫩處。

目前報道的新型外用制劑：

1.1 嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）目前，自身免疫介導的黑素細胞破壞是一種公認的導致白癜風發病的主要假說。MMF作為一種新型免疫抑制劑，可選擇性抑制活性淋巴細胞的增殖，誘導活化淋巴細胞的凋亡，減少淋巴細胞（CD4+和CD8+）和單核細胞進入炎癥部位，已被用于治療自身免疫性疾病如免疫性大皰性疾病、紅斑狼瘡等[1]。已有研究[1]發現，MMF能有效減少CD8+淋巴細胞在皮膚上的聚集。因此，在理論上其可用于治療白癜風。Handjani等[1]通過對30例局限型白癜風患者局部應用15%MMF外用制劑（2次/d），3個月后36.6%的患者實現約25%的復色率，且治療過程中均無嚴重的不良反應出現。研究者同時認為，只有TCS屬禁忌或TCS引起嚴重的皮膚萎縮等不良反應時，MMF外用制劑才會被考慮使用。另外，該研究屬小樣本量前瞻性研究，且未設置對照組，故MMF外用制劑對于白癜風的治療效果仍需進一步確定。

1.2 比馬前列素 研究表明，光療過程中以PGE2和PGF2α為主的前列腺素（PGs）的釋放，可增加黑素細胞的大小和數量、參與黑素細胞的遷移[5]。故PGs在白癜風的逆轉中可能發揮著重要作用。比馬前列素是一種合成的前列酰胺F2α衍生物，在臨床上常被用于治療青光眼和睫毛斑禿，因應用該藥物后會產生皮膚色素沉著，已有學者將其應用于白癜風的治療[5]。多位學者報道0.03%比馬前列素滴眼液可使面部難治性白斑復色[6-7]。Jha等[8]對8例穩定型面部白癜風患者使用0.03%比馬前列素滴眼液（每晚1次，共12周），4例復色率＞75%。Bagherani等[5]報道比馬前列素治療白癜風療效確切，且單獨應用比馬前列素或聯合糠酸莫米松治療非面部白癜風皮損均比單獨使用糠酸莫米松更加有效。另外，比馬前列素治療面部白癜風皮損時，患者多因多毛癥中止治療[6-7]，且對于如何有效、規范的使用比馬前列素仍需進一步探究，但可以預見比馬前列素將為治療白癜風帶來新選擇。

1.3 JAK抑制劑（The Janus kinase inhibitors） 白癜風發病與輔助T（Th1）細胞介導的干擾素（IFN）-γ水平升高相關，JAK抑制劑可通過抑制IFN等細胞因子參與的JAK-STAT信號傳導通路，降低IFN-γ、CXCL9和CXCL10水平，達到治療目的[9-10]。也有研究[11]表明白癜風患者體內JAK 1水平高于正常人，在進行311 nm窄譜中波紫外線（311 nm NB-UVB，以下簡稱NB-UVB）治療后，JAK 1較前降低，故JAK抑制劑有望成為一種新型分子靶向治療藥物。有學者將1.5%盧索替尼軟膏用于面部白癜風皮損處（2次/d），可實現白斑復色，且接受陽光照射的暴露部位復色效果更佳[9，12]。研究者提出，對于白癜風的治療應同時兼顧相關免疫反應抑制和刺激黑素細胞再生兩方面，故強調JAK抑制劑聯合光療的必要性[9，13]。目前白癜風的一線光療法是每周2～3次NB-UVB照射治療[4]，操作方式和治療次數等給患者帶來諸多不便。JAK抑制劑可靶向性抑制免疫反應，同時只需聯合自然光照或低劑量NB-UVB照射即可達到治療目的[9，13]，如此既可降低紫外線光療可能引發的同形反應和皮膚癌風險，加大患者依從性，又可有效實現治療目的。但也有學者提出，JAK抑制劑聯合NB-UVB光療是否安全有效還需進一步確定[12]。

2 口服藥物

目前報道的新型口服藥物：

2.1 辛伐他汀 辛伐他汀在臨床上常被用于抗動脈粥樣硬化治療，有報道稱辛伐他汀通過清除自由基生成等具抗炎和抗氧化作用，且被證明治療銀屑病有效[14-15]。白癜風發病與H2O2、NO、IL-6等主導的氧化應激、炎癥反應相關，故國內外學者已開始探索辛伐他汀治療白癜風的可能性[14-17]。李春英教授團隊研究發現，辛伐他汀作用黑素細胞的安全有效藥物濃度范圍為0.1～1.0 μmol/L，在此藥物濃度區間處理黑素細胞后，由H2O2誘導的黑素細胞氧化應激損傷得到改善，并能增強黑素細胞的活性和表達[16-17]。同時發現白癜風患者若想得到更好的治療效果，需遠大于FDA批準的辛伐他汀安全有效劑量（40 mg/d），但口服大劑量辛伐他汀會引起肌病及肝損傷等嚴重不良反應，故該團隊正在研發辛伐他汀軟膏并進行相關臨床試驗。Vanderweil等[18]在小鼠模型實驗中發現，辛伐他汀能干擾STAT1激活以抑制IFN-α的信號傳遞，達到白癜風預防和治療目的，同時報道口服辛伐他汀后成功實現復色的白癜風患者1例。但Iraji等[15]通過對比0.1%戊酸倍他米松軟膏聯合口服辛伐他汀80 mg/d和單純外用0.1%戊酸倍他米松軟膏得出，2組治療有效率差異無統計學意義。故如何有效使用辛伐他汀治療白癜風尚需更多的大樣本量研究進一步確定。

2.2 托法替尼 前文提到，外用JAK抑制劑有望用于治療白癜風皮損。多項研究[9-10，12]表明，泛發性白癜風患者口服托法替尼5 mg/次，2次/d，可有效實現白斑復色，且與外用制劑相似，暴露部位如前臂的復色效果明顯優于其他未暴露的部位。但停藥后，白斑會重新出現。目前對于托法替尼等JAK抑制劑口服藥物的安全評估多來自銀屑病等大型臨床試驗[10]，研究中表明口服托法替尼5 mg/次，2次/d即可達到治療目的，特殊時最大劑量可至10 mg/次，2次/d，有肝腎功能損害或同時使用氟康唑、酮康唑等藥物者，需減少使用劑量。此外，用藥前應進行血清學檢查，如血常規、肝腎功能等，用藥后也應每3個月監測相關指標。由此，口服JAK抑制劑治療白癜風同樣需要注意相關事項，且口服制劑是否優于外用制劑，還需進一步探究。

3 光療

2013年歐洲白癜風指南中提出，NB-UVB照射治療是目前活動性和（或）泛發型白癜風的首選光療方法[4]。308 nm準分子激光能夠誘導更多的T細胞凋亡，且僅治療皮損部位，治療白癜風效果優于NB-UVB。但308 nm準分子激光光斑小、價格昂貴、無家庭儀器，目前適用于治療皮損面積＜30%的局限型白癜風[19，20]。

UVA 1是目前報道的新型光療，UVA 1是波長為340～400 nm的長波紫外線，與UVB相較其穿透皮膚能力強，可深達真皮深層和皮下組織，調節炎癥細胞因子，增強黑素細胞的活性和表達，實現復色[21]。Babino等[21]對17例白癜風患者進行355 nm UVA 1治療（80～140 J/cm2照射劑量，2 次/周，連續8周），88.23%的患者實現臨床復色，不良反應僅為暫時性的輕微紅斑、瘙癢，且在隨后的12周隨訪中無復發。但該研究未設置對照組。El-Zawahri等[22]將UVA1與NB-UVB相較得出，NB-UVB治療白癜風效果優于UVA1。目前，國內外對于UVA1治療白癜風的研究相對較少，其療效是否優于NB-UVB或308 nm準分子激光仍需進一步探究。

4 自體表皮移植

白癜風外科手術治療適用于藥物治療效果不佳的穩定型白癜風、特殊類型的白癜風（包括暈痣、毛發區的白癜風），且病史上無同形反應出現、非瘢痕性體質者[4]。但該方法有創且受皮損部位限制，其步驟復雜、價格昂貴，低齡患兒的依從性差不宜采用。目前，有學者報道了一種關于Dermarolling的簡單且微創的新型治療方式，通過使用0.2 mm Dermaroller皮膚針具，將從患者頭皮非損傷部位獲取的角質形成細胞/黑素細胞懸濁液經表皮移植到皮損處，治療過程中只導致表皮微損傷，不會引起患者的疼痛或炎癥[23]。Benzekri等[23]對5例穩定期節段型白癜風患者的頑固性面部皮損應用該技術，8周后所有患者均開始出現復色，6個月后3例患者實現痊愈（復色率76%～100%），2例患者有效（復色率26%～50%）。研究中發現，移植的角質形成細胞可快速退化細胞核最終角質化，黑素細胞卻能存活并適當地整合到表皮基底層，以實現復色。盡管此次研究樣本量少，且只涉及面部皮損治療，可預計這項技術將成為治療白癜風的有效補充。

目前白癜風治療提倡多種方式聯合應用，以相互協同，提高療效，縮短病程，減少不良反應的發生。本文旨在總結目前最新治療方式，以便為臨床醫師提供更多的治療手段，達到治療目的。但上述治療方法仍需大樣本量臨床研究以進一步明確使用方法、治療有效率及相關不良反應。