白癜風藥物治療進展

劉薇 劉佳瑋 錢玥彤 馬東來

100730中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科

白癜風是一種常見的后天性色素脫失性皮膚病，病因不清，可能與遺傳、免疫、感染、氧化應激等多種因素相關。全世界有0.5%～2%的人患有白癜風［1］。目前治療方法包括外用糖皮質激素、補骨脂和鈣調磷酸酶抑制劑，窄譜中波紫外線（NB?UVB）、308 nm準分子激光照射及自體表皮移植等，但療效均不理想。近年來治療白癜風的新型藥物不斷涌現，現概述如下。

一、阿法諾肽

阿法諾肽（afamelanotide）為人工合成的α黑素細胞刺激素（α?MSH）的類似物，其活性和穩定性均強于天然激素，自1980年被首次合成以來，在色素性疾病中研究廣泛，同時其作為一種光保護劑可用于治療紅細胞生成性原卟啉病和光線性蕁麻疹、多形性日光疹等［2］。

皮膚黑皮質素系統包括多種生物活性肽，如α?MSH、促腎上腺皮質素、β內啡肽等。α?MSH是一種關鍵的調節蛋白，可促進黑素細胞的增殖和黑素合成［3］。研究表明，白癜風患者黑皮質素系統缺陷，表現為血清和皮損中α?MSH水平減低、激素源轉化酶的表達降低等。阿法諾肽可與黑皮質素1受體（MC1R）結合，起到促進黑素細胞增殖、黑素合成、抗氧化、DNA修復和調節炎癥的作用［2］。

2013年，Grimes等［3］首次報道應用阿法諾肽（皮下注射，16 mg每月1次）聯合NB?UVB（每周2～3次）治療4例泛發型白癜風患者，所有患者均在治療1個月內出現顯著復色，最終均獲得大面積復色。2015年，Lim等［4］在一項納入55例白癜風患者的隨機、雙盲多中心研究中，發現應用NB?UVB聯合阿法諾肽皮下注射16 mg每月1次，治療組患者皮損復色明顯優于單用NB?UVB治療組患者，聯合治療組患者面部和上肢的白癜風皮損分別于第41天和46天出現良好復色，而單用NB?UVB治療組則分別于第61天和69天獲得良好復色。同時，在開始治療后第168天，聯合治療組和單用光療組的復色率分別為48.64%和33.26%，證明阿法諾肽聯合NB?UVB治療白癜風與單用NB?UVB相比皮損復色快且復色率高［4?5］。阿法諾肽的不良反應主要包括色素沉著、瘙癢、惡心、腹痛、乏力、頭暈等［3?5］。

值得注意的是，因阿法諾肽也可促進正常皮膚色素沉著，多數受試者出現非皮損部位的彌漫性色素沉著，從而加重正常皮膚與皮損處的色差，因此，臨床上對膚色較淺的患者用阿法諾肽治療時應慎重［6?7］。但也有報道，停用阿法諾肽后彌漫性色素沉著可明顯消退［3］。此外，目前文獻中阿法諾肽治療白癜風的具體劑量普遍與治療紅細胞生成性原卟啉病和光線性蕁麻疹的方案相同，但16 mg皮下注射每月1次是否為治療白癜風的最佳劑量和頻率尚有待進一步證實。

二、Janus酪氨酸激酶抑制劑

研究發現，CD8+T細胞和干擾素γ（IFN?γ）在白癜風的發生發展中起重要作用。CD8+T細胞表達IFN?γ，而IFN?γ通過Janus酪氨酸激酶（JAK）進行信號傳導，進而介導角質形成細胞表達C?X?C趨化因子10（CXCL10），后者進一步募集CD8+T細胞至皮膚，最終破壞黑素細胞。在小鼠白癜風模型中，CXCL10或IFN?γ的中和性抗體可使皮損復色，表明IFN?γ是白癜風發展中重要的始動因素［8］。因IFN?γ的信號轉導需要JAK參與，因此JAK抑制劑可通過阻滯IFN?γ的信號傳遞并使其下游的CXCL10表達減少，使白癜風皮損復色。JAK是一種細胞內非酪氨酸受體性激酶，其抑制劑可用于骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、類風濕性關節炎等疾病。近年來，JAK抑制劑在皮膚病的治療中也被廣泛關注，如斑塊狀銀屑病、斑禿、白癜風等。目前治療白癜風的JAK抑制劑主要有托法替尼（tofacitinib）和魯索利替尼（ruxolitinib）。

2015年，有學者使用托法替尼口服治療1例泛發型白癜風患者（5 mg/次，前3周隔天1次，之后加至每天1次），治療2個月后面部和雙上肢皮損開始復色，5個月后復色明顯［9］。Harris等［10］使用魯索利替尼40 mg/d口服治療1例斑禿合并白癜風患者獲得良好療效，但停藥12周后白癜風復色區域再次出現色素減退斑，斑禿病情未反復，提示若使皮損持續獲得良好控制，可能需要長期用藥。Rothstein等［11］在12例白癜風患者的皮損處外用1.5%魯索利替尼每天2次，隨訪12周后，4例伴有面部明顯皮損的患者復色率達76%，但8例伴有軀干及肢端受累的患者中，分別僅有3例和1例出現軀干和肢端皮損復色，提示不同部位的皮膚對于外用魯索利替尼的治療反應差異較大。作者認為，出現這種差異的原因可能與表皮厚度、毛囊皮脂腺的分布密度及日光暴露情況相關。此外，有研究表明，使用JAK抑制劑治療白癜風時，可能需要適量NB?UVB或日光照射，以促進黑素細胞遷移，從而促進皮損復色［12］。

JAK抑制劑的不良反應主要有用藥處紅斑、皮損邊緣色素沉著、一過性痤瘡或痤瘡加重等［11］；長期口服可能會引起感染及惡性腫瘤［9］，因此白癜風治療可以優先選擇外用制劑以減少口服藥物引起的相關不良反應。

三、前列腺素類似物

紫外線照射皮膚后會促進角質形成細胞釋放前列腺素，與黑素細胞表達的前列腺素E2受體和前列腺素F2α受體結合，激活黑素細胞［13］。研究表明，人皮膚中黑素細胞表面的前列腺素F受體與前列腺素F2α及其類似物結合后可被激活，刺激黑素細胞形成樹突，且前列腺素F2α通過提高酪氨酸酶活性而增加黑素形成，但黑素細胞的數目并不增加，因此并不會提高惡性黑素瘤發生的風險［13?14］。拉坦前列素（latanoprost）和貝美前列素（bimatoprost）為前列腺素F2α的類似物，臨床上主要用于治療青光眼，因其在治療青光眼時常有虹膜色素加深、眶周皮膚色素沉著等不良反應，故而考慮用于白癜風的治療。

一項納入22例非節段型白癜風患者的隨機對照研究比較了單用0.005%拉坦前列素滴眼液（商品名適利達，每天2次外用）或NB?UVB照射（每周2次）和上述2種方法聯合治療白癜風的療效，結果表明，治療3個月后，聯合治療組和單用NB?UVB治療組＞50%復色率分別為62.5%和12.5%（P＜0.05），單用拉坦前列素組和單用NB?UVB組的＞50%復色率差異無統計學意義（42.9%和28.6%，P＞0.05），但顯著高于安慰劑組（42.9%和 0，P＜ 0.05）［6，15］。Korobko和Lomonosov［16］對比外用0.005%拉坦前列素溶液聯合NB?UVB（隔天1次）和外用0.1%他克莫司軟膏聯合NB?UVB（隔天1次）治療白癜風的療效，治療3個月后拉坦前列素聯合NB?UVB組75%皮損復色率明顯優于0.1%他克莫司軟膏聯合NB?UVB組（P＜0.05）。但Stanimirovic等［17］外用0.005%拉坦前列素溶液聯合NB?UVB治療25例難治性白癜風患者，隨訪6個月，僅有約30%的患者達到＞25%復色率。Jha等［18］使用0.03%貝美前列素溶液治療1例眶周白癜風患者，每日1次外用于皮損，隨訪6周后白斑處出現輕度復色，但因局部出現多毛情況而停用。

目前已發表的關于前列腺素類似物治療白癜風的文獻樣本量均較小，且皮損面積多較?。ǎ?%體表面積），各研究中的治療方法、劑量、療程也不一致，治療相關不良反應尚不明確，因此仍需進一步擴大樣本量進行研究，以明確前列腺素類似物治療白癜風的有效性及安全性。

四、腫瘤壞死因子α抑制劑

研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF?α）有活化皮膚中CD8+細胞毒性T細胞、抑制黑素細胞增殖以及促進黑素細胞凋亡等作用［19］，而CD8+T細胞可表達IFN?γ，促進白癜風發生發展。白癜風皮損中TNF?α水平較正常皮膚中顯著升高，且其水平與疾病活動度密切相關［20］。因此理論上阻斷TNF?α可減少表皮中黑素細胞的破壞并促進皮損復色。目前臨床上常用的TNF?α抑制劑有依那西普（etanercept）、英夫利西單抗（infliximab）、阿達木單抗（infliximab）等。有學者單用依那西普皮下注射、英夫利西單抗靜脈滴注、阿達木單抗皮下注射各治療2例（共6例）進展期泛發型白癜風患者，治療6個月后，6例皮損均未復色，1例使用英夫利西單抗治療的患者皮損仍持續進展且出現了銀屑病樣皮損，但其余5例皮損均得到穩定控制，且停藥6個月后皮損無進展［21］。另一項研究中，使用依那西普皮下注射治療4例進展期白癜風（50 mg每周1次，治療12周后改為25 mg每周1次，治療4周），治療16周后4例病情均被控制［22］。Campanati等［23］使用依那西普皮下注射治療1例銀屑病合并白癜風患者（50 mg每周2次，治療12周后改為25 mg每周2次治療12周），治療24周后患者肩胛部白癜風皮損出現復色。但也有文獻報道，部分患者使用TNF?α抑制劑治療其他疾病后，出現新發白癜風皮損或穩定期白癜風皮損出現進展。Carvalho和Ortigosa［20］使用英夫利西單抗治療1例類風濕性關節炎患者，2個月后左側軀干部出現白癜風皮損，該患者既往無白癜風病史。Maruthappu等［24］使用阿達木單抗40 mg皮下注射每2周1次治療2例強直性脊柱炎患者，1例治療3個月后出現了穩定期白癜風的快速進展，停用阿達木單抗后皮損明顯復色，另1例治療6個月內軀干部位出現多發暈痣樣皮損（＞10處）。

對于TNF?α抑制劑既可控制進展期白癜風又可加重穩定期白癜風甚至誘發白癜風的兩面性，有學者認為可能是不同時期機體內免疫微環境不同造成的。進展期白癜風皮損中CD8+細胞毒性T細胞數目明顯增多，而調節性T細胞數目明顯減少，抑制TNF?α，從而可抑制CD8+細胞毒性T細胞的增殖和分化，減少殺傷黑素細胞，起到治療作用。相反，在穩定期白癜風皮損或正常皮膚中，CD8+細胞毒性T細胞數目無明顯增加且調節性T細胞數目處于正常水平，TNF?α抑制劑可抑制Treg細胞的增殖和分化，導致機體的自我監視作用被削弱，殺傷破壞黑素細胞，造成白癜風皮損的發生或加重［19］。

五、辛伐他汀

辛伐他?。╯imvastatin）是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制內源性膽固醇合成，臨床上作為降脂藥物被廣泛使用。研究表明，白癜風皮損中過氧化氫水平升高，超氧化物歧化酶活性增強，局部氧化還原反應失衡，造成黑素細胞損傷，可能是白癜風發生發展的重要機制之一［25］。因此，阻止過氧化氫介導的氧化應激反應可能對白癜風患者有益。辛伐他汀可通過減少氧自由基的產生及調節抗氧化系統等起到防止氧化損傷的作用。Chang等［26］研究發現，不同濃度（0.1～1.0 mol/L）辛伐他汀預處理不僅可增加黑素細胞活性，且可抑制過氧化氫介導的細胞凋亡作用。同時，辛伐他汀還可加強抗氧化酶的作用并減少細胞內活性氧的聚集。另一方面，IFN?γ在白癜風發生發展中起重要作用，而IFN?γ信號傳導需要信號轉導與轉錄激活因子1（STAT1）的活化參與。研究證實，辛伐他汀可通過抑制STAT1活化阻滯IFN?γ信號傳導，提示辛伐他汀可起到抑制白癜風的作用［27］。Agarwal等［28］發現，在小鼠白癜風模型中，每周3次腹腔注射辛伐他汀溶液可防止及逆轉色素脫失，并可減少皮損中CD8+T細胞的數目。進一步證實辛伐他汀在白癜風的治療中具有一定應用價值。

2004 年，Noёl等［29］報道1例白癜風患者口服辛伐他汀80 mg/d，隨訪13個月，患者面部皮損較前明顯復色。在一項小規模隨機對照雙盲Ⅱ期臨床試驗中，試驗組8例患者及對照組7例患者分別口服辛伐他?。?0 mg/d治療1個月改為80 mg/d治療5個月）和安慰劑治療6個月后，兩組療效差異無統計學意義［30］。另一組納入88例白癜風患者的臨床研究中，試驗組外用0.1%戊酸倍他米松聯合辛伐他汀80 mg/d口服，對照組僅單用0.1%戊酸倍他米松外用，隨訪12周后，發現兩組療效差異無統計學意義［31］。

雖然在體外和小鼠體內實驗證明辛伐他汀有治療白癜風的作用，但目前仍缺乏有利的臨床證據，一方面可能由于白癜風發生機制較為復雜，而辛伐他汀難以阻斷所有致病環節［28］；另一方面可能因為目前相關文獻報道的實驗樣本量小，或使用劑量不合適等原因［30］。辛伐他汀長期大劑量使用有肌痛、橫紋肌溶解、腹瀉、眩暈、轉氨酶升高等不良反應，臨床應用仍需謹慎。

六、利妥昔單抗

利妥昔單抗（rituximab）是一種人-鼠嵌合型單克隆抗體，可與B淋巴細胞表面的CD20抗原結合，臨床上可用于淋巴瘤、類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、大皰性皮膚病等多種疾病的治療。研究表明，與黑素細胞抗原相關的自身抗體可誘導黑素細胞凋亡，且血清中抗體水平可能與疾病活動相關［32?33］，表明抗黑素細胞的自身抗體在白癜風的發生中可能起重要作用，而利妥昔單抗特異性與B細胞表面跨膜抗原CD20結合后可使B細胞溶解，從而減少抗體的產生。Ruiz?Argüelles等［33］使用利妥昔單抗1 g靜脈滴注治療5例泛發型活動期白癜風（每次500 mg，間隔2周1次），并在治療前和治療6個月分別于活動皮損的邊緣行組織病理檢查。治療6個月后3例皮損明顯復色，1例輕度復色，1例皮損較治療前無明顯改善。5例均未出現皮損加重，其中3例皮損明顯改善的患者活動皮損邊緣處活檢顯示黑素細胞數目較治療前增多且炎癥細胞浸潤較治療前明顯減少。

目前關于利妥昔單抗治療白癜風的研究較少，且其價格昂貴，應用時可能發生感染、白細胞減少、嚴重超敏反應、血管性水腫、脫發等不良反應，因此其治療白癜風的可行性及有效性尚待進一步研究。

七、結語

近年來文獻報道的可用于治療白癜風的新型藥物，如阿法諾肽、JAK抑制劑、TNF?α抑制劑、前列腺素類似物、辛伐他汀、利妥昔單抗等為臨床治療白癜風提供了新的選擇。但是，這些藥物目前均未得到廣泛應用，且缺乏大樣本研究，其有效性和安全性尚需進一步研究證實。