精氨酸的免疫機制及其在動物生產中的應用

王慶爭， 王尚圣 ， 謝曉紅， 雷 岷， 郭志強， 李周權

（1.西南大學，重慶北碚400715；2.四川省畜牧科學研究院動物遺傳育種四川省重點實驗室，四川成都 610066 3.山東省沂南縣畜牧獸醫局經濟開發區畜牧獸醫站，山東沂南276033）

1886年，Schlus從植物羽扇豆苗中分離提取到精氨酸；1895年，Hedin在哺乳動物的蛋白質中發現了精氨酸；到了20世紀初，精氨酸的分子結構已經清楚并且能夠人工合成（孫紅暖等，2014）。精氨酸是幼齡哺乳動物以及家禽的必需氨基酸，而對于健康的成年哺乳動物，其自身合成的精氨酸能夠滿足機體的需要（Geng等，2011）。精氨酸具有廣泛的生物學功能，其不僅是合成蛋白質的重要原料，也是機體內多胺（腐胺、精脒、精胺）、肌酸和一氧化氮（NO）等物質的合成前體。此外，精氨酸在幼齡動物的消炎抗氧化、減少組織輻射與氧化損傷和提高機體免疫力等方面也具有重要的作用。

1 精氨酸的合成代謝

1.1 精氨酸的來源 機體內的精氨酸主要來源于內源合成、食物蛋白和機體蛋白質周轉代謝。日糧中大約40%的精氨酸在小腸內被分解消化，其余進入機體循環，這是機體內精氨酸的主要來源（Wang等，2009）；當動物禁食的時候，機體內80%的精氨酸都來源于機體蛋白質的分解；一些其他的氨基酸，比如谷氨酸、脯氨酸和瓜氨酸等都能夠轉化或合成精氨酸。

腎臟是精氨酸合成的主要場所。小腸是成年動物機體內瓜氨酸合成的主要場所，由小腸產生或吸收的瓜氨酸絕大部分都進入了腎臟，而且小腸和腎臟之間存在著小腸-腎臟循環，精氨酸合成過程中的酶都會在小腸黏膜上主要表達，進入腎臟的瓜氨酸會在精氨酰琥珀酸合成酶和精氨酰琥珀酸分解酶的參與下合成精氨酸。Francois等（1993）研究發現，在仔豬腸上皮細胞中，瓜氨酸和鳥氨酸也能轉化成精氨酸。脯氨酸和谷氨酰胺也是合成精氨酸的前體物質，能夠在精氨酸合成酶的作用下合成精氨酸。雖然肝臟能夠內源合成精氨酸，但是其僅參與尿素循環，在轉氨酶的作用下生成尿素和鳥氨酸，而并未進入血液循環。

1.2 精氨酸的代謝 小腸是精氨酸代謝的主要場所，其次是肝臟。在小腸中，大約有54%的精氨酸進入血液循環，而大約有40%的精氨酸被分解為尿素和鳥氨酸以及轉化為脯氨酸；大約有6%的精氨酸被轉運到肝臟并分解為尿素和鳥氨酸。精氨酸在體內的代謝途徑大致可以分為四種：（1）其中直接代謝途徑有兩條，精氨酸在兩種精氨酸酶（精氨酸酶Ⅰ和精氨酸酶Ⅱ）的作用下分解為尿素和鳥氨酸，尿素在腎臟中隨尿液排出體外，鳥氨酸經過一系列反應轉化為腐胺、谷氨酰胺和脯氨酸。其中腐胺能夠生成亞精胺和精胺，統稱為多胺，多胺是重要的生物學調控物質，尤其與DNA、RNA以及蛋白質的生物代謝有關，在細胞生長、增殖分化中起重要作用。（2）精氨酸在三種一氧化氮合酶 （NOS），即神經型 NOS、內皮型 NOS（eNOS）和誘導型 NOS（iNOS）的作用下催化生成等分子的瓜氨酸和NO，瓜氨酸可以通過體循環運輸到腎臟中再重新合成為精氨酸，而NO則是機體內包括免疫調節在內的多種調節作用的信號分子。（3）精氨酸作為脒基轉移反應的供體，可以和甘氨酸以及蛋氨酸共同合成胍基乙酸和磷酸肌酸，肌酸是動物肌肉必不可少的成分，能在運動時迅速為骨骼肌提供能量。（4）精氨酸在家禽體內的代謝主要是通過鳥氨酸循環在脫氨酶的作用下分解為氨，再生成嘌呤，然后降解成尿酸排出體外。

2 精氨酸的免疫機制

2.1 精氨酸對T細胞的調節 精氨酸是T細胞生長成熟的必需營養素。所以適量充足精氨酸的存在是保證T細胞發揮免疫功能的關鍵，但是在某些病理狀態下，比如外傷腹內敗血癥、感染和腫瘤，存在于這些病理組織中的骨髓抑制細胞（MSC）合成精氨酸酶（ARG-1）的量就會增加，造成微環境內精氨酸被大量分解，從而抑制由其參與的功能。

在體外進行細胞培養試驗發現，精氨酸濃度大于100 μmol/L時，能夠在一定程度上刺激T細胞的增殖,當培養液中添加精氨酸時，細胞毒性T細胞（CD8+）和記憶性T細胞亞群都會有所增加，但是輔助性T細胞 （CD4+）并不依賴于精氨酸（Bronte等，2005）。研究表明，精氨酸通過增加CD8、CD3受體的表達和增加IL-2的合成來促進T細胞的增殖。當細胞周圍的精氨酸被ARG-1大量消耗的時候，可能會通過不同的途徑來阻礙T細胞的增殖。精氨酸缺乏，T細胞抗原受體CD3ζ鏈mRNA的半衰期會縮短而使ζ鏈的表達受到抑制，因為T細胞受體ζ鏈是T細胞抗原受體（TCR）的主要傳導因子，進而會影響T細胞的功能，并且抑制T細胞的增殖（Zea等，2004）；精氨酸的缺乏也會抑制RNA結合蛋白HuR的從頭合成，但并不會抑制其mRNA的表達，HuR能夠和細胞周期素 D3（cycling D3）mRNA 的 3’-端非翻譯區（UTR）相結合來增強其mRNA的穩定性，進而抑制cycling D3的穩定性，使得T細胞被抑制在G0～G1的細胞階段；同時，GCN2激酶信號途徑能夠識別精氨酸的缺乏，導致cycling D3和細胞周期素依賴激酶4（cdk4）的表達量不能上調，進而減少成視網膜細胞瘤（Rb）蛋白的表達量和磷酸化，并與E2F1相結合，使細胞的增殖受到抑制（王嶸，1995）。

精氨酸的缺乏多數是因為MSC合成精氨酸酶增加，造成精氨酸被消耗過多；而且巨噬細胞在IL-4和IL-3的作用下，也能夠增強ARG-1和陽離子氨基酸轉運載體2B（CAT-2B）的表達量，使巨噬細胞對精氨酸的分解加強。ARG-1的增加除了造成上述影響外，其還可以促進多胺（腐胺和精胺等）的生成，多胺的主要功能是促進細胞分化和膠原蛋白的合成，表現在機體上就是促進傷口愈合。

2.2 通過NO介導免疫調節 精氨酸一條很重要的代謝途徑就是在iNOS的作用下生成NO，而在某些炎癥病理狀態下，比如說球蟲病，能夠使iNOS的表達量提高。NO是體內某些組織及細胞產生的一種生物信使，而L-Arg是合成NO的唯一底物。研究表明，NO具有復雜的免疫調節作用。

2.2.1 NO能夠抑制血小板的黏附和聚集 血小板以及白細胞等的遷移或者黏附能夠造成血液的不通暢，或者加劇致病性抗原的擴散，危害機體的健康（Luiking等，2010）。研究表明，NO能在一定程度上抑制血小板等在內皮細胞上的黏附，主要是因為NO能夠抑制內皮細胞黏附因子的表達，比如：細胞選擇素E（CD62E），細胞選擇素P（CD62P）和內皮細胞黏附分子 1（VCAM-1）等；而且NO還能抑制中性粒細胞整合素的表達及其功能。在一些炎癥反應中，NO能夠調節過氧亞硝酸對酪氨酸的硝化和一些細胞內趨化信號通路來調節趨化因子的表達以及活性，中性粒細胞的補充和黏附也會受到iNOS活性的調節。

2.2.2 NO能夠抵抗微生物的感染 研究發現，NO能夠在一定程度上殺滅入侵的微生物，緩解感染的癥狀，但其確切的機制還沒有定論，而且可能存在多種途徑。研究表明，NO可作用于調控微生物代謝的關鍵酶使其活性受到抑制或直接失去活性，進而抵抗微生物。在微生物體內，NO能夠與鐵蛋白或者以Fe-S為活性中心的酶相結合，形成鐵-二亞硝酰-二硫醇復合物而使酶的活性受到抑制，進而抑制細胞內ATP和DNA的合成，發揮抗菌作用（Dalton 等，2000）。

另一種可能的機制是，NO可以和氧自由基相互作用生成強自由基，從而達到殺滅微生物的作用。在有的細胞中（單核細胞和活化的巨噬細胞）能夠產生NO，也能產生一些氧自由基，兩者結合后生成強自由基。例如，NO能和H2O2相結合使細菌DNA雙鏈斷裂、Fe2+釋放和抗氧化劑谷胱甘肽的耗竭，從而導致細菌的死亡。NO和O2-相互作用能夠生成過氧亞硝基，盡管其不是自由基，但具有很強的硝基化和氧化作用（Moulian等，2001）。研究發現，過氧亞硝基可以氧化酶蛋白，使之硝基化并失去活性，進而導致細胞的代謝功能紊亂。過氧亞硝基在堿性條件下能夠穩定存在，而且能夠在體內進行擴散；而當其處在酸性環境中會分解為OH-和NO2-，OH-自由基具有更強的氧化性，能夠破壞含硫基蛋白，使脂質過氧化，也能使DNA鏈斷裂。此外，一氧化氮能使蛋白質中的酪氨酸殘基化生成硝基酪氨酸，起到殺滅微生物的作用。

2.2.3 NO介導Toll樣受體信號通路緩解炎癥反應 Toll樣受體（TLRs）是最近研究比較廣泛的一類介導天然免疫的模式識別受體家族，可以分為細胞膜外和細胞膜內Toll樣受體。膜外TLRs主要包括 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5 和 TLR6，其能夠自身形成同源二聚體或者與其他TLRs形成異源二聚體，用于微生物的特異性成分識別，然后將信號傳遞給 NF-κB 或 MAPK，進而產生 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-12和IFN-γ等細胞因子來參與免疫調節，因此在宿主防御病原體感染過程中發揮重要作用（Bie等，2010）。但這些細胞外TLRs被過度激活后也會傷害到自身的健康，給機體帶來負面反應。例如，IL-6是細胞膜外TLRs受體被激活后會產生的一種細胞因子，其是一種促炎遞質，大量產生會加劇體內的炎性反應，或者疾病惡化（陳渝等，2011）。

研究發現，在日糧或者培養體系中添加一定劑量精氨酸，會產生更多的NO，可顯著下調組織或細胞TLR4和TLR5及其下游信號分子MyD88、p65、NF-κB 等的過度表達， 抑制 TLR4-MyD88信號通路的過度激活，進而減少IL-6和TNF-α等炎癥因子的產生，緩解炎癥反應。NO是介導精氨酸調節免疫應激狀態下TLR4信號途徑的關鍵信號分子，但其具體的作用機理還有待進一步研究（Li等，2012）。2.2.4 NO能抗腫瘤及對細胞凋亡進行調節 NO對細胞凋亡的調控具有兩面性。低劑量的NO能夠誘導熱休克蛋白的表達而具有抗凋亡作用，而高劑量的NO處理則能夠通過提高線粒體細胞膜通透性誘導線粒體細胞色素C的流失，從而導致細胞凋亡的發生（Hortelano等，1997）。在一些病理狀態下，炎癥反應會提高iNOS的表達量，iNOS表達量升高導致了機體NO合成的增加，從而誘導腸道凋亡的發生。然而凋亡也是機體的一種自我免疫防御反應，機體可通過細胞凋亡對損傷組織進行清理，并能有效的清除侵入細胞內的病原菌。NO能夠上調腫瘤抑制因子P53，改變促凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2家族的表達，導致細胞色素C的釋放，蛋白酶的激活，染色質的凝結，以及DNA的裂解等來促進細胞的凋亡 （Kim等，1997）。同時，NO還具有抑制腫瘤生長和促進腫瘤細胞死亡的功能。細胞毒素淋巴結能夠分泌IFN-γ和TFN來刺激腫瘤細胞iNOS的表達，發揮抗腫瘤作用。

2.3 精氨酸可促進腸道上皮細胞增殖 精氨酸對小腸黏膜的增殖作用主要與多胺的代謝途徑有關。精氨酸在精氨酸酶的作用下產生鳥氨酸，鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶的催化下生成腐胺，然后與S-腺苷甲硫氨酸提供的氨丙基，在精脒合成酶和精胺合成酶的作用下依次生成精脒和精胺。哺乳動物體內的多胺主要包括腐胺、精脒和精胺。多胺與DNA、RNA以及蛋白質的生物代謝有很大的關系，是機體內重要的生物學調控物質，在細胞分化，細胞周期的調節中起關鍵作用。胃、小腸、結腸上皮細胞的增殖都依賴于多胺的供給（Popovic等，2007）。

2.4 精氨酸能促進一些激素和細胞因子的分泌來調節免疫 免疫球蛋白是體液免疫中最主要的免疫分子。L-Arg能促進腸相關淋巴組織（GALT）產生特異性分泌性免疫球蛋白（SIg-A），后者可進入腸道選擇性地包被革蘭陰性菌，形成抗原抗體復合物，阻礙細菌與上皮細胞結合，同時刺激腸道黏液分泌并加速黏液層的流動，可有效地阻止細菌對腸黏膜的黏附。研究表明，添加L-Arg組較其他組IgG、IgE顯著上升 （P＜0．05）（侯玉潔等，2013）。這與L-Arg能夠改善氮平衡，尤其是功能性蛋白質的合成有很大的關系。L-Arg能夠提高單核細胞數和百分比、淋巴細胞百分比和增殖活性，顯著增加脾臟IL-2和IFN-γ表達水平，降低TFN-α表達水平。L-Arg能顯著增強生長激素、胰島素、胰高血糖素、皮質酮激素等激素的分泌，這些激素的分泌對維持機體內氮平衡和內環境的穩定，提高機體的免疫功能具有重要作用。

3 精氨酸在動物生產中的應用

精氨酸作為一種兼具生理與藥理生物活性的物質，其在動物生產中的應用成為了動物營養研究的熱點，目前在動物生產中的應用主要集中在豬和家禽上，近幾年也開始在兔上使用，而在牛上的應用則主要是控制仔畜的性別。

3.1 家禽 家禽由于體內缺乏氨甲酰磷酸酶，無法進行精氨酸的合成，所以精氨酸在禽類上是必需氨基酸（石現瑞等，2003）。球蟲病是家禽生產中一種常見的疾病，主要由艾美爾球蟲感染家禽小腸造成的，其會造成家禽食欲下降，生產性能降低，甚至會造成出血性腸炎，使腸壁加厚、黏膜脫落，進而引起吸收不良。Perezcarbajal等在玉米、豆粕日糧中梯度添加精氨酸（0%、0.3%、0.6%），然后在第14天進行艾美耳球蟲攻毒試驗發現，添加精氨酸組血清IgM和IgG的含量都有所提高，表明精氨酸的添加能夠提高肉雞的體液免疫水平，增強對艾美耳球蟲的抵抗力。

熱應激能夠使機體的生理代謝出現紊亂，生成大量的自由基，機體的抗氧化功能低下，造成組織損傷（徐玲等，2015）。機體內抗氧化酶活性的高低可以間接反映抗氧化能力的強弱。日糧中添加0.5%的精氨酸能夠顯著提高熱應激狀態下肉雞血清中抗氧化酶的活性以及胸肌中抗氧化酶的活性，這說明精氨酸可以提高熱應激肉雞的抗氧化能力，緩解肌肉的脂質過氧化程度以及熱應激帶來的危害。

此外，Jahanian等（2009）研究發現，日糧中精氨酸缺乏顯著降低了肉雞胸腺（P＜0.01）和脾臟（P＜0.05）的重量，降低了外周血嗜異細胞的比例和血清抗新城疫抗體滴度。劉鳳菊等（2011）研究發現，日糧中精氨酸水平可顯著影響1～3周齡肉仔雞的體重和平均日增重，隨著精氨酸水平的提高，肉仔雞體重和平均日增重均顯著增加，但當精氨酸水平超過1.375%時，體重和平均日增重會呈下降趨勢。郭祎瑋等（2014）發現，在一定范圍內隨著日糧精氨酸水平的提高，42日齡雄性肉仔雞胸肌重和腿肌重會有所提高，而腹脂率降低。張再明等（2013）在北京鴨的試驗表明，當日糧中添加0.906%～0.946%的精氨酸時可以顯著改善其平均日增重，采食量和料重比。

3.2 豬 精氨酸雖然為條件性氨基酸，但試驗證明，其在豬的各個生長階段都有積極的作用。由于仔豬自身合成精氨酸的能力有限，而且母豬的乳汁也不能提供足夠可滿足仔豬生長需要的精氨酸，這就會導致機體微血管內皮功能的損傷，腸道消化吸收功能的下降，影響其生長性能，所以精氨酸是新生哺乳動物的必需氨基酸 （黃晶晶等，2007）。吳琛等（2012）發現，豬日糧中添加適量的精氨酸能夠顯著提高機體的抗氧化功能，在應激發生時，提高精氨酸添加水平可以保證仔豬正常的采食量，增強仔豬的抗氧化能力，緩解氧化應激對動物生產造成的不良影響。聶新志等（2012）也發現，精氨酸在促進小腸上皮細胞增殖、增加小腸絨毛高度、提高斷奶仔豬重、減少黏膜屏障損傷、調控腸道菌群氨基酸代謝方面均有很好的效果。Sukhotnik等（2004）發現，添加精氨酸的試驗組相比于未添加精氨酸的對照組，十二指腸的重量、十二指腸和回腸黏膜的重量、回腸黏膜DNA和蛋白質的含量、回腸絨毛的高度、回腸和空腸細胞的增值率均顯著提高。Kim等（2007）在7～21日齡的仔豬日糧中添加0.2%和0.4%精氨酸并通過乳飼喂系統進行人工喂養，結果發現，血漿中精氨酸的濃度分別增加了30%和61%，體增重增加了28%和66%，說明在7～21日齡仔豬日糧中添加0.4%的精氨酸是有顯著效果的。

Tan等（2009）發現，添加1%的精氨酸能夠提高生長育肥豬的日增重、促進體組織蛋白沉積、增加肌肉內蛋白質和脂肪的含量、減少肌肉乳酸濃度，進而提高胴體重量。馬現永等（2010）也發現，在育肥豬日糧中添加適量的精氨酸能夠改善肉質，提高肌內脂肪的含量，同時減少滴水損失，并且提高肌肉嫩度，而在添加量為1%時效果最好。精氨酸在母豬上的應用主要體現在提高母豬的繁殖性能上，每窩產仔豬又是衡量繁殖性能的一個重要指標，主要是因為精氨酸能夠促進催乳素和生長激素的釋放，而生長激素對動物的排卵和減少受精卵的死亡和丟失有積極的作用。在妊娠期和泌乳期母豬日糧中補充1%的精氨酸，對于初產母豬的泌乳性能有潛在的積極作用。同時還發現，在日糧中添加1%的精氨酸可以使母豬產仔數提高22%，平均可使每窩活產仔數增加兩頭，活出生窩重提高 24%（Yang等，2012）。 Liu等（2012）研究發現，母豬妊娠后期日糧中添加1%的精氨酸能夠提高母豬的生產性能，可能是因為精氨酸能通過影響豬臍靜脈和胎盤miRNA-15b、miRNA-222的表達，調控它們各自基因的表達量，從而調節臍靜脈和胎盤的血管生成、后期發育以及功能的完善，通過臍靜脈和胎盤從母體提供更多的養分給胎兒，提高胎兒的存活率和身體健康狀況。

4 小結

目前關于精氨酸各方面的研究應用主要集中在豬和雞上面，而在其他動物中應用的還比較少。精氨酸在動物營養中的應用還有很多問題需要解決，不僅要從精氨酸的合成工藝著手，降低成本改善工藝；還應該深入研究精氨酸在不同畜禽及不同生長階段的功能，量化不同生長發育階段的最適量，使動物的生長性能達到最佳，也為飼料的生產提供理論依據?？傊?，精氨酸在動物營養中的應用有很大的發展前景。

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