戈謝病的臨床治療進展

李亞萍，楊合英

(鄭州大學第一附屬醫院小兒外科，鄭州 450052)

戈謝病(gaucher’s disease，GD)是溶酶體貯積癥病(lysosomal storagedisorder，LSD)中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。該病臨床癥狀廣泛，常見癥狀為不明原因的脾腫大、肝腫大、貧血、血小板減少、骨痛、神經系統病變等。近年來，隨著對戈謝病研究的深入，國內外戈謝病的臨床治療方面涌現了許多新的研究成果，使GD由不治之癥成為了可以治療的疾病，目前GD的主要治療方法為酶替代治療及底物減少治療，新興治療方法如基因治療、分子伴侶治療正處于研究中。為了提高對戈謝病治療的認識，筆者就近年來GD治療的研究進展作一綜述。

1 GD的臨床表現、分型和診斷

GD主要因為基因異常導致β-葡糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase，GC)缺乏，殘存的酶活性僅僅為正常的5%～25%，致使葡糖腦苷脂(glucocerebroside)不能被水解而聚積在巨噬細胞溶酶體中，形成戈謝細胞，導致細胞失去原有的功能，引起肝脾腫大、骨損害、肺臟受累、血細胞減少、生長發育遲滯以及神經系統癥狀。據估計[1]，全球GD發病率為1/4萬～1/5萬，但在北歐猶太人中發病率高達1/400，在美國及北西歐發病率為1/4萬～1/6萬。

根據有無神經系統癥狀，臨床分為3型：GD1(慢性型)最為常見，約占95%，GD2(急性神經型)僅占1%，GD3(亞急性神經型)占2%～3%。GD1患兒中，貧血以及嚴重的肝脾腫大更多見于年幼患兒，骨骼損害更多見于年長兒[2]。GD2、GD3患兒臨床主要表現為水平凝視麻痹以及眼球運動障礙，雙側固定性斜視，GD2多在1歲以內發病，發病越早病情進展越快，往往死于2歲前。GD3起病較GD2緩慢，除內臟受累外，可伴輕、中度神經系統表現。

對于疑似戈謝病病例，常用的實驗室檢測有葡萄糖腦苷脂酶活性檢測、骨髓細胞學檢查、殼三糖酶活性檢查和基因檢測。其中葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是戈謝病診斷最有效、最可靠的方法，當外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中葡萄糖腦甘酯酶降低至正常值的30%以下時，即可確診戈謝病[3]。

2 GD的臨床治療

2.1 酶替代治療(enzyme replacement therapy,ERT)

酶替代治療作為GD的一線治療藥物已有20余年，可糾正貧血、血小板減少，使肝脾體積回縮，體格發育，骨痛緩解，從而提高其生存質量。

1989年國外開始用阿糖苷酶(alglucerase)靜脈滴注進行酶替代治療，并取得顯著效果[4]。90年代初，酶替代治療成功問世。最早用于戈謝病治療的酶是阿糖苷酶，阿糖苷酶由胎盤提取，適用于GD1患者。在經過了6個月的治療(每15 d 60 U·kg-1)后，所有患者都在貧血、血小板減少、肝脾腫大、脾功能亢進方面取得了明顯改善。而且，阿糖苷酶還被證實可減少骨痛和缺血性壞死率，提高生活質量，預防并發癥。已報道的副作用主要有過敏反應、產生抗體、增加傳播肝炎或者HIV的風險[5]。

其后的伊米苷酶(Imiglucerase)是利用重組DNA技術結合中國倉鼠卵巢細胞培養技術獲得，適用于確診為GD1的患者，于1995年投入使用。段彥龍等[6]綜合評估了伊米苷酶對國內72例戈謝病患兒(GD1 57例、GD2 2例、GD3 13例)的治療效果，結果提示：使用伊米苷酶后，患兒普遍血象升高、肝脾縮小、骨痛緩解，但神經系統癥狀改善不明顯。Weinreb等[7]用伊米苷酶治療195例GD1患者，并持續檢測血紅蛋白量、血小板計數、肝臟體積、脾臟體積、骨痛、骨危機的相關數據，結果顯示，從首次注射到治療的第4年，每一項指標達到治療目標的比率均持續增加。Andersson等[8]對884例經阿糖苷酶或伊米苷酶治療8年的患兒進行調查研究，結果顯示，所有患兒貧血狀況均得到改善，超過95%的患兒血小板計數上升至>100×109個·L-1，所有患兒肝脾體積均減小、骨密度均恢復正常，約70%的患兒治療前有骨危機，在治療2年后，骨危機均消失。

隨后又出現了維拉苷酶(velaglucerase alfa)，于2010年獲美國FDA批準上市，用于兒童和成人GD1的長期酶替代治療。Elstein等[9]對保留完整脾臟的12例成年GD1患者進行了維拉苷酶療效的臨床試驗(每15 d 60 U·kg-1)，試驗以貧血、血小板減少癥、肝腫大、脾腫大、骨骼病理改變為觀察指標，當患者有2項及以上血液或臟器指標達到治療目標時，將劑量改為45 U·kg-1，再逐漸減少到30 U·kg-1，使用維拉苷酶治療1年后，所有患者有至少2項指標達到了治療目標，治療4年后，所有患者的5項指標均達到治療目標。

他利苷酶(taliglucerase alfa)是一種通過植物細胞表達的葡糖腦苷脂酶，于2015年由FDA批準上市。Grabowski等[10]統計了世界范圍內多個醫學中心的Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗，總體來說，他利苷酶對研究人群安全且有良好的耐受性。在臨床上，他利苷酶治療最顯著的風險是過敏反應，他利苷酶導致成人和兒童患者體內產生IgG抗體，但是在抗體的產生和該藥副作用之間并沒有明確的關系。從安全性、價格、有效性和相似的不良反應的角度來說，他利苷酶對接受酶替代治療治療的患者是個更好的選擇。

Shemesh等[11]隨機調查了488例使用不同類型重組葡糖腦苷脂酶進行酶替代治療的患者，結果顯示，經酶替代治療1年，從血液及臟器的各項指標來看，各種藥物的安全性和有效性相似。Zimran等[12]研究發現，懷孕期間接受酶替代治療的患者自然流產率降低。在對懷孕大鼠和兔子的研究中，未發現維拉苷酶及他利苷酶對胚胎—胎兒發育有不利影響[13]。目前還不能確定β-葡糖腦苷脂酶是否能通過胎盤屏障，因此不能確定該藥是否能通過一種直接的致畸作用導致胎兒先天性畸形[14]。但酶替代治療的使用可引起超敏反應和注射相關反應，或能導致一些不利于母體及胎兒的結果。

酶替代治療GD有廣泛的耐受性，但超敏反應，包括過敏反應，在伊米苷酶、維拉苷酶和他利苷酶中都有報道[13]。酶替代治療的主要缺點是需經靜脈給藥，無法通過血腦屏障以及淋巴結，對神經相關的癥狀無法緩解，只適用于GD1，對GD2和GD3則無效，且花費較高，每年40余萬元，并需終生使用，但其仍是目前最有效且選擇最為廣泛的治療方法。

2.2 底物減少治療(substrate reduction therapy,SRT)

底物減少治療能夠部分的抑制葡糖神經酰胺合成酶的活性，限制葡糖神經酰胺的合成，從而平衡葡糖神經酰胺的生成與代謝。這種治療方法適合有殘存酶活性的患者。

美格魯特(miglustat zavesca)是一種小分子亞糖胺類物質，于2003年7月由FDA批準上市。它可減低鞘內糖脂合成率，從而降低葡萄糖苷鞘酶的體內濃度，減少其在吞噬細胞中的堆積。美格魯特雖可透過血腦屏障，但沒有證據表明它對GD2、GD3患者有效[15]。由于其治療效果不顯著，并且會引起胃腸道及神經系統不良反應，因此僅作為治療成人GD1的二線用藥。

依利格魯特(eliglustat tartrate)是一種新型底物減少療法口服藥，是一種神經酰胺類似物，能夠顯著抑制葡糖神經酰胺合成酶的活性，從而減少葡糖神經酰胺的堆積。美國于2014年，歐盟于2015年批準將該藥用于成人GD1治療的一線藥物,但是尚未批準應用于兒童[16]。Lukina等[17]對26例GD1患者進行了依利格魯特療效的2期臨床試驗，根據血藥濃度，服藥劑量為50或100 mg·kg-1，每日2次，結果顯示，依利格魯特對于提高血小板計數、血紅蛋白濃度，減小肝脾體積，以及改善骨骼病灶均有臨床意義。Mistry等[18]對依利格魯特療效的長期評估均證實了以上臨床效果。Cox等[19]對106例CD1患者進行了依利格魯特療效的3期臨床試驗，同樣證實了其上述臨床效果，且結果顯示，對于成人GD患者來說，依利格魯特在維持血液指標的穩定性及縮小臟器體積方面的效果不亞于伊米苷酶。依利格魯特不抑制腸酶的活性，因此不會引起腸道副作用[20]。美格魯特和依利格魯特都能穿過血腦屏障，美格魯特在腦中有明顯分布，但對于治療神經型GD無效，并且可能引起GD1患者神經系統的副作用。然而依利格魯特則會被多藥轉運蛋白迅速的運出中樞神經系統，避免依利格魯特在腦內堆積，故不會引起神經系統副作用[21]。與美格魯特相比，依利格魯特副作用小，抑制作用強。

與酶替代治療相比，底物減少治療為口服制劑，應用相對方便，減少了治療所需時間，在治療的同時，患者可以正常的生活、工作。但底物減少治療用于神經型GD仍有待于進一步研究。

2.3 造血干細胞移植(HSCT)

HSCT治療能夠一次性糾正酶缺陷，填補酶替代治療的局限性，能夠使進展期Ⅱ和Ⅲ型神經變化達到完全穩定，葡萄糖腦苷脂的清除率明顯提高，完全糾正內臟和骨骼缺陷。HSCT治療GD首選供者為HLA全相合無病純合子同胞，如無合適同胞，可選用非血緣相關骨髓、外周干細胞、臍血，目前，非血緣臍血干細胞被認為是優先移植物來源，因其有嵌合率較高、易得、移植物抗宿主反應發生率較低等優勢[22]。HSCT治療GD最佳年齡為18個月，移植時間通常在診斷和移植間隔不超過6個月最佳，因此時心肺及肝臟等重要器官合并癥尚輕，能夠耐受移植。Tsai等[23]通過HSCT治療戈謝病達到根治目的，其后隨著葡糖腦苷脂酶應用于臨床出現ERT，且因HSCT治療風險大，故受到限制。隨著HSCT技術水平和支持治療的提高，成功率明顯提高，無病生存率達85%[24]，影響HSCT治療戈謝病的因素是植入失敗和移植物相關并發癥。

2.4 非特異性治療

非特異性對癥治療包括輸血、骨科處理及脾切除，旨在提高患者的生存質量。腫大的脾臟切除后可使患兒血小板及血紅蛋白明顯回升，腹脹明顯減輕，飲食好轉，生存質量提升。脾切除后確可能加速葡萄糖腦苷脂在骨髓、肝臟、肺臟等器官的蓄積，需要對肝、肺、骨骼的不良反應情況進行定期監測。但本病是全身性疾病，預后不因脾切除或保留決定，更多是因為基因表型等本質原因決定。有報道[25]顯示78%的脾切除患兒長期隨訪病情改善或穩定，提示脾切除不是預后不良的因素。美國有研究[26]顯示，GD1脾未切除時進行ERT，只有30．4%實現血小板、肝脾大小、骨危機治療目標，而脾切除后進行ERT，40%實現了上述目標，也支持脾切除術。2015版中國戈謝病專家共識較2011版本做了更新，舊版共識中不主張脾切除治療戈謝病，2015版共識明確指出在無法接受ERT的情況下，病情進展時可謹慎考慮脾切除[27]。有報道[28]主張部分脾切除，保留的部分脾臟可以明顯減少脾切除的并發癥，但是因其手術難度較大，保留的部分脾臟血供血管較難把握、剩余脾出血、近90%的部分脾切除患兒因殘留脾臟繼續生長需再次手術治療等，目前未作為常用手術方式。而對于有副脾的患兒可予保留副脾，這相當于部分脾切除，且沒有特殊的手術難度，便于臨床操作。保留副脾的患兒脾切除1年后血小板穩定在較正常稍高水平，與同期其他患兒相比，更接近正常水平，生長發育改善較其他患兒明顯，且副脾增大不顯著[29]?？傊?，脾切除術，特別是保留副脾治療戈謝病是安全和有效的，對于沒有條件進行ERT的患兒，脾切除術不失為一種有效的戈謝病治療手段和改善患兒生存質量的方法。

2.5 基因治療

基因療法以病毒作為載體，用健康基因替代異?；?。國際上批準應用的載體是腺伴隨病毒(adeno-associated viral，AAV)載體?；蛑委熢趧游锬Ｐ蜕弦讶〉昧艘恍┻M展。McEachern等[30]用注射有病毒載體的GD1老鼠和注射帶有人GBA1基因的腺伴隨病毒載體的GD1老鼠對照，取得了比較好的試驗結果。但腺伴隨病毒載體在人體會產生宿主免疫反應，注入不同組織，免疫反應的程度也不同，具體因素和危害尚不明確，這將是其應用于臨床的關鍵問題所在。Equist等[31]將帶有病毒啟動子的特定載體注射于GD1小鼠模型，與該病相關的癥狀被糾正。Dahl等[32]為了研究更安全的載體是否能糾正酶缺乏，利用帶有GBA基因的自我失活型慢病毒載體(SINLVs)，分別在人磷酸甘油酸激酶(PGK)和CD68啟動子的控制下，注射于GD1小鼠模型，結果顯示，相對低的基因轉移效率就足夠治療GD1，慢病毒基因轉移之后能夠預防及逆轉明顯的疾病癥狀，葡糖腦苷脂酶活性升高且超過清除臟器中葡糖苷酰鞘氨醇所需的酶活性，從而逆轉脾腫大，減少戈謝細胞浸潤，并且恢復血液學指標，這些結果均支持未來臨床應用帶有GBA基因的自我失活型慢病毒載體對戈謝病進行基因治療。

2.6 分子伴侶療法(pharmacologic chaperone therapy,PCT)

分子伴侶是GD的一種新興治療方法。Li等[33]將目前發現的分子伴侶歸類為：脫氧野尻霉素類、DIX類、IFG類、氨基環醇類、雙環類和其他非糖來源的分子伴侶。Schnemann等[34]發現了一系列的葡萄糖神經酰胺的模仿分子，這些分子作為GBA抑制劑表現出很高的活性，對GD2、GD3的治療研究提供了方向。Kato等[35]研究一系列2-羥甲基-3,4-吡咯烷二醇(α-1-C-alkylated 1,4-dideoxy-1,4-imino-d-arabinitol,DAB)衍生物的合成及作為分子伴侶治療GD的生物學評估。母體化合物DBA不抑制β-葡糖腦苷脂酶的活性，但抑制腸α-葡萄糖苷脂酶的活性。反之，α-1-C-十三烷基-DAB能高度有效地抑制β-葡糖腦苷脂酶的活性，而強效抑制劑在低濃度時有治療作用，且與抑制作用較弱的分子伴侶相比，副作用小，且能夠改善體外β-葡糖腦苷脂酶的熱穩定性，故其有望作為分子伴侶治療GD的第一種吡咯烷亞氨基糖。PTC有一個內在矛盾：它基于利用小分子物質使溶酶體內的酶活性增強，而該分子又能抑制酶活性。實際中，解決這個問題方法是應用一定濃度的分子，該濃度既不抑制酶活性，又能穩定蛋白質，因此在PCT的臨床試驗中，準確測定能夠增加酶活性的半抑菌濃度至關重要[36]。分子伴侶能夠結合并穩定內質網中突變的葡糖腦苷脂酶，并轉至溶酶體，從而增加溶酶體中的酶量。一旦突變酶-抑制劑復合物進入溶酶體內，累積的葡萄糖神經酰胺及溶酶體的酸性環境就會促使復合物解體，解體后，有活性的酶可以降解溶酶體中的底物[37]。雖然ERT和SRT能夠緩解GD1患者的癥狀，但尚無報道顯示以上2種治療方法對GD2和GD3的治療有效，從而PCT有望治療治療三種類型的GD。

3 總結

戈謝病是一種常染色體隱性遺傳病，分為3型，以GD1最為常見。戈謝病以葡萄糖腦苷脂酶活性檢測為其診斷的“金標準”。目前，戈謝病可選擇的治療方法多種多樣。酶替代治療(ERT)適用于GD1的治療，效果顯著，但需經靜脈給藥，并且花費較高，需終生使用，其仍是目前最有效且選擇最為廣泛的治療方法。底物減少治療是一種較新的藥物治療方法，能夠部分的抑制葡糖神經酰胺合成酶的活性，限制葡糖神經酰胺的合成，從而平衡葡糖神經酰胺的生成與代謝，適合有殘存酶活性的患者。與ERT相比，SRT為口服制劑，應用相對方便，在治療的同時，患者可以正常的生活、工作。SRT用于治療神經型GD尚無確切療效。HSCT能夠一次性糾正酶缺陷，填補ERT的局限性，能夠使進展期Ⅱ和Ⅲ型神經變化達到完全穩定，但因治療風險大，以及ERT出現，故使用受到限制。非特異性對癥治療包括輸血、骨科處理及脾切除，旨在提高患者的生存質量。脾切除術，特別是保留副脾治療戈謝病是安全和有效的，對于沒有條件進行ERT的患者，脾切除術不失為一種有效的戈謝病治療手段和改善患兒生存質量的方法?；蛑委熓且环N尚處于研究中的治療方法，眾多試驗結果均支持未來臨床應用帶有葡糖腦苷脂酶基因的自我失活型慢病毒載體對戈謝病進行基因治療。分子伴侶是GD的一種新興治療方法，雖然ERT和SRT能夠緩解GD1患者的癥狀，但尚無報道顯示以上2種治療方法對GD2和GD3的治療有效，而PCT有望治療三種類型的GD。隨著對戈謝病研究的深入，國內外戈謝病的臨床治療方面涌現了許多新的研究成果，使GD由不治之癥成為了可以治療的疾病。

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