腫瘤耐藥機制研究進展

孫越鵬，楊季，蘇杏麗，耿磊，李長福

（天津生物工程職業技術學院，天津 300000）

1 經典耐藥機制

1.1 P-糖蛋白 P-糖蛋白于1976年發現，其屬于MDR基因家族中國的一員，在其中編碼為P-gp，其主要優點是沒有親水性，眾多的腫瘤治療藥物不存在疏水性，因此，在長期的使用的過程中，藥物的排出增多，而吸收量逐漸減少，抗藥性逐漸增強[1]。而P-糖蛋由于其特殊的結構和分子量。其包含了多達1,280個氨基酸，其內部結構也極為復雜，因此，P-糖蛋白較為穩定，多個跨膜結構共同建立了具有疏水性且柔韌性較好的網狀空間，這樣就像一個藥物漏斗一樣，可使藥物不流失，加強藥物的吸收。根據對其分析發現，P-糖蛋白還具有ATP酶活性，它可以將與ATP結合的產物水解，水解后產生的能量可產生轉運底物的功能，并將其運輸到細胞外，細胞內的藥物濃度降低，因此，作用在靶細胞核上的藥物濃度也會隨之降低，這時就會產生多藥耐藥性，在生活中，抗腫瘤藥物眾多，如植物堿、紫杉烷等都是效果理想的抗腫瘤藥物，但是大多數種類抗腫瘤藥物存在較為明顯的P-糖蛋白高表達[2]。因此，容易使得這些藥物的治療效果逐漸降低，至消失，經過大量數據表明，當P-糖蛋白高表達時，腫瘤預后不良便會隨后體現出來，所以，可以將P-糖蛋白的表達程度作為預后的評價指標。但是，就此結論，并不能將P-糖蛋白（P-gp）判定為異常蛋白，在人體的組織中，腎、空腸、肝、胎盤及腦部毛細血管內皮細胞中，P-gp都具有高水平的表達，是因為P-gp能夠保證人體在攝入食物時，食物中的毒性成分不留于人體內，將毒素通過外分泌的方式輸入到人體的排泄系統。同時，并不是所有腫瘤中P-gp的表達水平都是一致的或者相差不大，腫瘤的來源不同，表達水平也會不同。具有神經內分泌特征的非小細胞癌癥的P-gp表達水平較高，比如：較為常見的有腎上腺癌、胰腺癌、結腸癌、肝細胞癌等，他們都有共同的特點：原發耐藥，臨床上在治療時效果不佳。像乳腺癌、卵巢癌等就屬于P-gp中度表達的腫瘤，其具有剛開始治療效果明顯或者效果較好，但是隨著治療的推移，P-gp的表達水平呈現出增長的趨勢，像兒童急性淋巴細胞性白血病就會出現顯著增高的現象，最終表現出多藥耐藥性。還有一些P-gp低表達的腫瘤，如非小細胞癌、食道癌、胃癌等，都不容易檢測出，因此在臨床上不能用P-gp的表達水平為標準來檢測。雖然此類腫瘤的P-gp表達水平非常低，治療時，經常效果較好，但是仍然存在產生MDR的風險，在治療時需要相當注意。

1.2 多藥耐藥相關蛋白（MRP） 多藥耐藥相關蛋白時一種多藥耐藥性的轉運蛋白，MRP主要位于細胞膜，在細胞質和高爾基體中也會分布，其作用與P-gp多有相似之處，但是，二者還是存在差異。MRP不能直接運轉治療藥物，其需要轉運泵——谷胱甘肽的參與，其產物結合ATP將藥物排出，細胞內的藥物濃度降低，還能使細胞之內的藥物集中分布在核周囊泡，呈房室分布。不能進入細胞核內起到相應的作用，久而久之產生腫瘤耐藥。對一個正常人而言，MRP除了在支氣管上皮、心肌和巨噬三個部位的細胞呈現高水平表達外，在其余的部位均體現為低水平表達，細胞內物質的運轉需要MRP參與。而在腫瘤細胞中，MRP的表達水平則高低不一。如非小細胞肺癌、急性髓性白血病偶爾呈現出高表達，對于慢性淋巴細胞白血病則一般都會呈現出高表達，而在乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等腫瘤細胞中表現為低表達[3]。在檢測時需要藥物進行篩選，才能檢測出，且一般檢測出的位置多位于細胞膜上。

2 非經典耐藥機制

非經典耐藥機制包括凋亡途徑異常、拓撲異構酶、蛋白激酶C和PI3K/AKT，凋亡途徑異常又包含了P53和Bcl-2一族?；瘜W藥物治療中，大多數是通過誘導腫瘤細胞快速凋亡同時抑制腫瘤細胞的擴散而起到治療的作用，因此，藥物誘導是建立在細胞要經過完整的生長過程，最后使其凋亡，但是如果在此過程中腫瘤細胞出現生長異?；蛘叩蛲鰴C制增強，則非常容易產生藥物的耐藥性。常見的P53可以抑制癌基因，P53可以誘導癌細胞快速凋亡，同時也可以抑制癌細胞的增值，但是在長期的觀察中發現，一旦P53發生變異，則很容易失去誘導腫瘤細胞凋亡的作用，不再具有抑癌基因的作用，相反還能使腫瘤細胞的耐藥性增強，治療效果就會下降甚至喪失，同時，變異的p53可能會作用于多藥耐藥性啟動子，使其激活，使腫瘤細胞產生耐藥。其余多種非經典耐藥機制的產生過程都較為復雜且產生機制途徑較多，因此，在臨床上，多種化學治療效果都不理想。

3 結語

綜上所述，腫瘤疾病在治療過程中治療效果不理想，腫瘤耐藥是直接原因，有經典耐藥和非經典耐藥，P-糖蛋白、多藥耐藥相關蛋白都屬于經典耐藥機制，而非經典耐藥機制形成的原因眾多且復雜，設計的產生因素較多，因此，在研究腫瘤耐藥機制時，需要從多途徑、多環節、多層次及靶點上著手進行，只有從根本上研究清楚腫瘤細胞的耐藥機制，才能逆轉當下腫瘤治療效果差的局面。