新輔助化療在宮頸癌中的應用

史 迪綜述，唐均英審校（重慶醫科大學附屬第一醫院婦科，重慶400016）

宮頸癌是全球女性生殖系統最常見的惡性腫瘤，且年輕化趨勢日趨明顯。全球每年有宮頸癌新發病例約52.9萬，死亡病例約20.0萬，而在我國每年約有新發病例13.2萬和死亡病例3.0萬，均居于世界的第2位。雖然宮頸癌的篩查率提高，人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗也在逐漸應用于臨床，但宮頸癌仍然造成了非常嚴重的社會和經濟負擔[1-3]。新輔助化療（NACT）于1982年由FREI提出，是指在實施局部治療（如手術和放療）前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小及盡早殺滅看不見的轉移細胞以利于后續的手術、放療等治療?，F主要用于局部晚期宮頸癌（LACC），LACC廣義上指ⅠB2～ⅣA期巨塊型宮頸癌（腫瘤直徑大于或等于4 cm），狹義上是指局部腫瘤直徑大于4 cm的早期宮頸癌[4-5]。因其腫瘤體積大、侵襲范圍廣，且大多與周圍組織分界不清，手術難度大，而NACT則從一定程度上緩解了這些困難，對于部分難以進行手術的患者來說，增加了手術機會，從而也多出了一項治療選擇。

1 NACT藥物選擇

1.1 常用藥物 NACT應用較廣泛的藥物有順鉑、博來霉素、阿霉素、長春新堿、異環磷酰胺、氟尿嘧啶等。BVP（博來霉素+長春新堿+順鉑）方案是目前前瞻性研究中最為經典方案，可以獲得80%的緩解率，患者耐受性好，但對腺癌的有效率僅有67%[6]，其他常用方案有TP（紫杉醇+順鉑）、BIP（博來霉素+異環磷酰胺+順鉑）、PVBM（順鉑+長春新堿+博來霉素+絲裂霉素）方案等。近年來，隨著NACT的應用與發展，諸多新藥如泰素（紫杉醇注射液）、多紫杉醇、健擇（注射用鹽酸吉西他濱）等也逐漸應用于臨床。

1.2 給藥途徑 常用的給藥途徑有靜脈給藥及介入化療，介入療法是指將化療藥物從臟器的動脈注入，經組織細胞充分吸收后剩余的藥物再經靜脈流出，二次到達腫瘤區域發揮抗腫瘤作用，使腫瘤微血管內藥物密度增高。子宮動脈介入則是經單側股動脈插管，選擇插至子宮動脈，行灌注化療。TSUBAMOTO等[7]進行的NACT給藥途徑的相關臨床試驗，提出子宮動脈栓塞化療與靜脈化療在近期療效與遠期預后方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但靜脈化療相對安全、簡易及經濟，所以更為推薦從靜脈給藥。宋紅林等[8]回顧性分析87例行NACT后手術的宮頸癌患者，比較行介入化療（包括子宮動脈介入及髂內動脈介入）與靜脈化療，介入化療組對于靜脈化療組，在3、5年生存率方面未見明顯改善，但在術后病理宮頸間質深層浸潤方面，介入化療少于靜脈化療，且差異有統計學意義（P＜0.05）?？傮w來說，介入化療對于患者來說，一方面具有一定創傷性，且風險較大，另一方面價格昂貴，而從靜脈給藥相對安全、簡便、經濟，在臨床上更為推崇及常用。

2 術前NACT的應用

術前NACT，即行1～3個療程NACT后，行廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主淋巴結清掃術（達芬奇機器人、腹腔鏡或開腹）。NACT用于宮頸癌術前主要原因：（1）NACT 使瘤體縮小，降低手術難度；（2）減少相關術中并發癥（如術中鄰旁組織損傷，減少出血量等）；（3）降低術后病理高危因素；（4）對于放療不敏感的患者來說，增加一項治療選擇，但其預后仍需大量循證醫學證據來證明；（5）NACT可對病灶大小、淋巴結轉移、病理分化程度進行有效控制，有利于在完整切除腫瘤的同時，減少腫瘤細胞術中播散率及術后轉移復發率，進一步擴大手術適應證，使原先手術困難及無法手術的患者獲得手術機會，并降低術后補充放療率；（6）部分患者對于治療后的性生活質量及卵巢功能有一定的要求，同步放化療對于宮頸癌患者的卵巢功能及陰道有不可逆的損傷，而NACT后進行手術在一定程度上滿足了這部分患者的要求。

GONG等[9]回顧性分析800例宮頸癌患者，其中NACT聯合手術組對比直接手術組，總體術后并發癥及尿管保留時間前者均優于后者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。YANG 等[10]前瞻性分析 219例宮頸癌患者，在脈管侵犯及深肌層侵犯方面，NACT聯合手術組均少于直接手術組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。陸佳紅等[11]回顧性分析170例ⅠB2～ⅡA期患者，在手術時間、術中出血量方面，NACT聯合手術組均優于直接手術組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；在深肌層侵犯、脈管侵犯及盆腔淋巴結轉移方面，NACT聯合手術組均優于直接手術組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。PENG等[12]研究的關于NACT聯合手術對比直接手術組的meta分析提示，在淋巴結轉移及深肌層浸潤方面，直接手術組均多于NACT聯合手術組，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。隨著 NACT的應用及發展，術前行NACT的優勢也越來越被認可，現已逐步成為LACC的治療選擇之一。但對放療不敏感的患者在增加一項治療選擇方面還缺乏大量的研究，在沒有大量循證醫學證據之前還應謹慎應用。

3 放療前NACT的應用

對于放療前的NACT，目前普遍認為，NACT可減少腫瘤乏氧細胞的數量，增加放療對腫瘤細胞的敏感性，同時也避免了同步放化療因治療強度的增加而使患者耐受性降低的缺點。DASTIDAR等[13]分析590例ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者，其中NACT聯合同步放化療對比單獨同步放、化療組，前者的緩解率高于后者，局部治療失敗率分別為87.5%、94.4%，而后者的胃腸道反應較前者嚴重，但是該研究隨訪僅12個月，缺乏長期隨訪的研究。MANEO等[14]對ⅢB期宮頸癌的觀察結果顯示，NACT聯合放療患者與單純放療患者相比較，其5年無瘤生存率分別為30%、27%，提示放療前行NACT并未提高患者生存率。目前多項Ⅲ期臨床試驗結果提示，在放療前應用NACT，無瘤生存率及總生存率并未得到明顯改善，在沒有更新更有價值的循證醫學證據之前，放療前的NACT不宜提倡[15]。

4 妊娠期宮頸癌NACT的應用

4.1 共識 目前對妊娠期宮頸癌應用NACT達成的共識：（1）對于淋巴結陰性的ⅠB1期且腫瘤直徑小于2 cm的妊娠中晚期孕婦，可考慮行NACT；（2）對于ⅠB1期（腫瘤直徑2～4 cm）的淋巴結陰性患者，可考慮NACT，或者在淋巴結切除前應用NACT；（3）ⅠB2～ⅡB期患者，推薦NACT，直至胎兒分娩成熟。

4.2 藥物選擇及預后 妊娠期不同藥物的選擇可能在一定程度上對胎兒及新生兒產生影響?？勾x類藥物[如甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）等]和烷化劑[如環磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮芥]、長春堿類和抗生素類藥物等對胎兒及新生兒發育影響最大[16]。有些藥物如CTX、阿霉素等可從乳汁中排泄，可能對行母乳喂養的新生兒產生毒性。妊娠期宮頸癌的NACT，現常用的藥物方案有TP方案（紫杉醇+順鉑）、順鉑單藥化療等。DAWOOD等[17]回顧性分析28例以順鉑為基礎進行NACT的妊娠期宮頸癌患者，其中71.4%有效（即部分緩解或完全緩解），21.4%病情穩定，只有2例無反應至病情進展，其中大多數妊娠期婦女獲得了良好的預后，但是缺乏一個長期的對產婦及新生兒的隨訪?，F有部分文獻認為，NACT在妊娠期宮頸癌治療中是一項非常有吸引力和可行的選擇，NACT對瘤體反應良好的妊娠期宮頸癌患者有延長孕周的作用[18-19]，但由于妊娠期的特殊性，對于孕產婦、胎兒毒性及新生兒預后的長期隨訪方面的研究仍然十分缺乏。

5 NACT在宮頸癌中的應用現狀及爭議

2015年FIGO婦癌報告指出，NACT理論上可縮小腫瘤體積并減少術后病理高危因素，但同時也有學者指出，在減少病理高危因素的同時也可能隱匿著這些高危因素，使術后需要補充放化療的患者遭到誤判，使其未得到足夠的補充治療；另一方面，對于NACT在宮頸癌中的應用，對于其生存率方面一直存在爭議，所以，2017年NCCN指南一直未對任何期別的宮頸癌推薦NACT[15]。

蘇玉帶等[20]對NACT后的宮頸癌進行meta分析，得出NACT能夠降低LACC術后病理高危因素的發生率，但不影響長期生存率。HE等[21]所進行的一項meta分析同樣提示，NACT聯合手術組對比單獨手術組，對生存率方面并無明顯改善。LEE等[22]回顧性分析443例ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者，其中NACT聯合手術組對比同步放、化療組，總生存率也無明顯改善。GUO等[23]回顧性分析621例ⅡB期宮頸癌，其中NACT聯合手術組與同步放化療組的5年復發轉移率分別為19.1%、32.4%，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組5年總生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。研究根據WHO實體瘤療效評價標準（完全緩解：腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤大小減少50%或更多；穩定：減少腫瘤大小小于50%或腫瘤擴大25%或更??；進展：腫瘤體積增大或出現新的病灶）將NACT聯合手術組分為NACT有效組與NACT無效組，結果顯示，對比同步放化療組，NACT有效組的無瘤生存率與總生存率均較高，且差異有統計學意義（P＜0.05）?？傊?，目前大多數研究均認為NACT并不能改善總生存率，但對術中并發癥及術后病理的改善在逐步認可中，其具體的作用也在進一步研究。

6 小結與展望

隨著NACT在臨床中的應用，現已成為腫瘤領域的熱點。有部分研究提示，瘤體對NACT的敏感性可作為預后的一個指標，如LI等[24]回顧性分析853例宮頸癌患者，NACT有效組的無瘤生存率高于無效組，Cox回歸分析顯示，臨床療效可作為無瘤生存率的獨立預測指標。BUDA等[25]回顧性分析446例LACC患者，得出對NACT的最佳病理反應是生存的有力預測因子。GADDUCCI等[26]在意大利所進行的一項多中心回顧性研究也得出了同樣的結論，這點或許可以作為一個衡量點，對臨床上宮頸癌患者治療方案的選擇提供一個有力的支持。對NACT敏感性相關研究也在進行中，MORISHITA等[27]研究得出，有絲分裂阻滯缺陷蛋白2（MAD2）的表達可預測NACT對LACC的療效。GADDUCCI等[28]研究得出，環氧合酶-2（COX-2）也可以作為預測宮頸癌患者預后的指標之一，當患者COX-2高表達時，往往預示著預后較差及生存率不理想。

將NACT應用于宮頸癌患者中，因其具有能降低手術難度、減少手術并發癥及術后病理高危因素等優點在逐漸被認可，但其生存率方面仍存在爭議，其他對宮頸癌治療的意義也在不斷研究中。對于NACT在宮頸癌中的應用，化療的時機、具體用藥方案、療程及周期等尚未統一和規范，還需有更多、更有價值的前瞻性、隨機研究報告來證實NACT在宮頸癌治療中的意義。

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