HER-2基因表達水平與胃癌化療敏感性的Meta分析

孫慧慧 姜 雷 楊亞飛 曹彭輝 王引紅 張永欽

(蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一〔1〕，發病率高，早期診斷率低，手術切除率低〔2〕。很多患者發現時便已進展到中晚期，化療成為主要治療手段之一〔3，4〕。因此，尋找能夠預測化療療效及提示患者預后的標志物具有重大意義。研究證實HER-2在胃癌中是重要的獨立預后指標之一〔5～8〕。近年來關于實體腫瘤HER-2表達水平與化療藥物敏感性的研究日益增多，但是各研究所得結論并不一致〔9，10〕。本研究運用Meta分析的方法定量評價HER-2表達水平與胃癌化療敏感性的相關性。

1 材料和方法

1.1文獻檢索 計算機檢索 PubMed、 Web Of Science、維普、知網和萬方數據庫，檢索自各數據庫建庫至 2015年9月公開發表的有關HER-2基因表達水平和胃癌化療的文獻。 英檢索詞：“gastric neoplasm”“ stomach cancer” “gastric cancer”“HER-2 ”“ Neu ”“c-erbB-2 ”“HER2 ”“c-erbB2 ”“chemotherapy”“chemical therpy”，中文檢索詞：“胃癌”“胃腫瘤”“人類表皮生長因子2”“化療” 等為檢索詞。

1.2文獻篩選和資料提取 由2位經過培訓的研究者獨立閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入排除標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗通過進一步閱讀全文，以確定是否真正符合要求，并交叉核對。 對于難以確定是否納入的試驗，通過小組討論解決分歧。2位研究者按照預先設計好的資料提取表獨立完成信息提取，對于重復發表的文獻，只選取近期發表和結果最完整的文獻。

1.3文獻納入和排除標準 納入標準：通過病理學或細胞學檢查明確診斷為胃癌的患者；采用免疫組化法(IHC)或熒光原位雜交法(FISH)檢測HER-2在胃癌組織中的表達水平；HER-2表達陽性或陰性患者均采取相同化療藥物；臨床資料詳細，原始數據提供陽性的例數或陽性率。排除標準：對同一研究重復發表的文獻報道；動物研究。

1.4統計分析 Meta分析采用 Stata12.0 軟件。當納入研究間無統計學異質性時，采用固定效應模型分析，反之用隨機效應模型計算合并RR值及其95%CI〔11，12〕。用Begg漏斗圖評估潛在的發表偏倚〔13，14〕。

2 結 果

2.1納入研究的一般情況 初檢出相關文獻1 340篇，查重之后剩下1 096篇。 閱讀題目和摘要，并經過小組討論，確定基本符合納入標準的文獻共38篇。 進一步查找和仔細閱讀全文，最終確定納入Meta分析的文獻共8篇，見表1。

2.2完全緩解(CR)+部分緩解(PR)率 對納入的8項研究進行Meta分析，異質性檢驗提示各研究間存在統計學異質性(P=0.474，I2=0.0%)，采用固定效應模型分析，繪制獲得森林圖。8篇研究(490個病例)報道的胃癌患者化療后的CR+PR率顯示，與HER-2低表達患者相比，HER-2高表達患者化療敏感性更高，其合并RR值為1.510(95%CI為1.227～1.856，P=0.000)。RR>1，提示HER-2的高表達是化療敏感性的一個預測指標。

表1 納入研究的基本特征

2.3檢測發表偏倚 Bgger檢驗結果顯示(圖1)，漏斗圖(P=0.754)結果對稱，圖點均在95%CI內，提示發表偏倚較小，結果較為可靠。

2.4敏感性分析結果 敏感性分析顯示(圖2)，將8項研究中的任何一項去除，其95%CI都不包含1，同時RR值均大于1，證明本研究結果具有較高的穩定性。

2.5亞組分析結果 為了分析胃癌病理分期是否對最終結果產生影響，對研究進行亞組分析。晚期胃癌RR值為1.96(95%CI：1.22～3.15)，進展期胃癌RR值為1.38(95%CI：1.10～1.73)。兩個亞組所得結論一致，且晚期胃癌患者的化療敏感性更高。

圖1 發表性偏倚估計

圖2 HER-2表達與胃癌患者化療敏感性的敏感性

3 討 論

Matsubara等〔22,23〕研究報道，同時接受一線化療的78例HER-2高表達和303例HER-2低表達的胃癌患者，其無進展生存期(PFS)分別是6.5和6.4個月，其總生存期(OS)分別是13.9和11.4個月，差異有統計學意義，與本文結果相似。Fuse等〔24〕研究顯示同時接受S-1+順鉑化療的43例HER-2高表達和250例HER-2低表達胃癌患者，其PFS分別是6.3和6.4個月，其OS分別是11.7和13.7個月，差異無統計學意義。Park等〔25〕研究顯示，同時接受一線化療的31例HER-2高表達和490例HER-2低表達的胃癌患者，其PFS都是5.3個月，無統計學差異，這兩項研究的結果都與本研究不一致。陳娟等〔26〕研究顯示，同時接受FOLFOX7(奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣)化療方案的7例HER-2高表達和45例HER-2低表達胃癌患者，其中位無復發生存期(RFS)分別是17和26.8個月，差異有統計學意義，與本研究結論相反。雖然這些研究的PFS、OS、RFS指標與本文CR+PR率不一致，但都是評判癌癥患者化療效果的指標。因此，我們推測，化療可能對于HER-2陽性胃癌患者的病灶發展和腫瘤標志物表達有一定的控制作用，但對于患者的遠期療效不一定顯著。所以，HER-2基因的表達水平與胃癌患者化療效果之間的關系仍然需要進行大樣本、多中心、多項指標的綜合研究。

盡管過去幾十年在胃癌的預防和診斷方面取得了一定的進展，但大部分患者就診時已經處于中晚期，化療成為他們的主要治療手段〔27〕。但是，由于胃癌的高度異質性，不同患者對于相同化療方案的敏感性不同。近年來，隨著藥物遺傳學、分子生物學、細胞免疫學各方面的發展，已經發現了一些可以預測胃癌患者化療敏感性的標志物。Kwon等〔28〕的研究發現，切除修復交叉互補基因(ERCC)1陽性表達患者與陰性表達患者比較，中位OS差異顯著，可以作為胃癌根治術后接受含鉑輔助化療療效的預測指標。Wang等〔29〕研究發現，X線修復交叉互補基因(XRCC)1和JWA基因低表達的胃癌患者，輔助化療敏感性高。魏孔孔等〔30〕的研究發現，XRCC1Arg399Gln基因多態性與化療敏感性差異無統計學意義，XRCC1Arg399Gln多態性可能與胃癌鉑類藥物化療耐藥相關。雖然目前存在較多相關基因的研究，但由于這些基因與化療敏感性之間的關系存在爭議及陽性表達率低、檢測手段較復雜等原因，臨床上并沒有得到廣泛應用。

HER-2基因，作為表皮生長因子受體(EGFR)家族成員之一，屬于Ⅰ型受體酪氨酸激酶，位于人染色體17q21，編碼一具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白p185〔31〕。HER-2基因擴增的產物主要通過磷脂酰肌醇3激酶(PⅠ3K)/蛋白激酶(Akt)及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑影響腫瘤細胞的生物活動，調節腫瘤細胞的增殖、凋亡、黏附、分化及浸潤等〔5〕。作為一個細胞生長的關鍵基因，HER-2異常擴增和蛋白的過表達可導致細胞的惡性轉化，與乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌及其他腫瘤的不良臨床預后密切相關〔32〕。目前，有研究表明：HER-2不僅是胃癌的獨立預后因子，也是胃癌治療的新靶點〔33〕。緊隨其后，也就出現了大量的關于曲妥珠單抗(赫賽汀)治療HER-2高表達胃癌患者的研究〔34，35〕。一項國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗(ToGA試驗)證實靶向HER-2蛋白的單克隆抗體曲妥珠單抗能有效延長進展期HER-2陽性胃癌患者的生存期〔36〕。本研究表明，HER-2基因高表達患者接受化療后的CR和PR率更高。

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