胰激肽原酶聯合木丹顆粒與甲鉆胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究

沈亞東 吳繼峰

[摘要] 目的 探討胰激肽原酶聯合木丹顆粒與甲鉆胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床效果。方法 選擇2015年3月—2017年12月在該院就診并接受治療的98例糖尿病周圍神經病變患者為研究對象，采用隨機數字表法，分為治療組（34例）和對照Ⅰ組（32例）和對照Ⅱ組（32例），治療組使用胰激肽原酶加木丹顆粒加甲鉆胺治療，對照Ⅰ組使用木丹顆粒加甲鉆胺治療，對照Ⅱ組使用胰激肽原酶加甲鉆胺治療，所有患者均連續治療4 周。觀察3組患者治療前和治療后的臨床療效、多倫多臨床評分系統評分、周圍神經傳導速度改變的差異并進行比較。結果 治療組有效率高于對照Ⅰ組及對照Ⅱ組，差異有統計學意義（P<0.05）；3組患者治療后的多倫多臨床評分系統評分均低于治療前，治療組降低幅度高于對照Ⅰ組及對照Ⅱ組，差異有統計學意義（P<0.05）；3組患者治療后的神經傳導速度均高于治療前，治療組改善幅度高于對照Ⅰ組及對照Ⅱ組，差異有統計學意義（P<0.05）。所有患者均無因為不良反應情況而需要調整者，所有患者均無嚴重不良反應 。結論 糖尿病周圍神經病變患者使用胰激肽原酶加木丹顆粒加甲鉆胺治療，療效較好，不良反應較輕，值得臨床應用推廣。

[關鍵詞] 胰激肽原酶；木丹顆粒；甲鉆胺；糖尿病周圍神經病變

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）11（b）-0014-04

Clinical Study on Kallidinogenase， Mudan Granule and Meeobalamin in Treatment of Diabetic Neuropathy

SHEN Ya-dong， WU Ji-feng

Kidney Department of Endocrinology， Rugao Boai Hospital， Rugao， Jiangsu Province， 226500 China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of kallidinogenase， mudan granule and meeobalamin in treatment of diabetic neuropathy. Methods 98 cases of patients with diabetic neuropathy admitted and treated in our department from March 2015 to December 2017 were selected as the research objects and randomly divided into three groups， including the treatment group with 34 cases， the control I group with 32 cases and the control Ⅱ group with 32 cases， and the treatment group were treated with kallidinogenase and mudan granule， while the control II group were treated with kallidinogenase and methamines， and all patients were treated for consecutive four weeks， and the clinical curative effect， Toronto clinical marking system score， peripheral nerve conduction velocity were compared before and after treatment. Results The effective rate in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， and the Toronto clinical marking system scores were lower than those before treatment， and the decreasing range in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， after treatment， ten nerve conduction rate of the three groups was higher than that before treatment， and the improvement range in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， and no patients needed the adjustment due to the adverse reactions， and all patients had no serious adverse reactions. Conclusion The curative effect of kallidinogenase， mudan granule and meeobalamin in treatment of diabetic neuropathy is good with mild adverse reactions， and it is worth clinical promotion and application.

[Key words] Kallidinogenase； Mudan granule； Meeobalamin； Diabetic neuropathy

我國是目前全球糖尿?。―M）患病人數最多的國家，糖尿病周圍神經病變（DPN）是其臨床最多見的并發癥之一，患病率約達40%以上，DPN在臨床治療上有一定困難，有部分患者甚至致殘。該研究選取2015年3月—2017年12月收治的98例患者為研究對象，在對DPN的臨床治療中應用胰激肽原酶聯合木丹顆粒加甲鉆胺治療，療效較為滿意，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在該科就診并接受治療的98例DPN確診患者為研究對象，采用隨機數字表法分組，為胰激肽原酶加木丹顆粒加甲鉆胺組（治療組）34例，男18例，女16例，年齡46～73歲、平均（61.5±8.9）歲，病程7～22年、平均（10.2±3.5）年，多倫多臨床評分系統（TCSS）評分6～13分、平均（8.57±1.77）分，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.3%～12.5%、平均（8.62±1.86）%；木丹顆粒加甲鉆胺組（對照I組）32例，男16例，女16例，年齡47～75歲、平均（62.1±9.7）歲，病程8～23年、平均（10.3±3.7）年，TCSS評分6～12分、平均（8.45±1.42）分，HbA1c7.1%～12.9%、平均（8.59±1.91）%；胰激肽原酶加甲鉆胺組（對照II組）32例，男16例，女16例，年齡47～74歲、平均（61.7±9.2）歲，病程6～21年、平均（10.1±3.4）年，TCSS評分7～13分、平均（8.49±1.36）分，HbA1c7.4%～11.8%、平均（8.55±1.77）%；3組病例患者一般資料各項比較，差異無統計學意義（P>0.05）。所有患者均符合DPN（中國2 型DM防治指南2013 年版）的診斷標準（注意排除相關其他疾?。1]。排除DM急性并發癥；排除伴有嚴重的心腦血管疾病及肝腎功能不全者；排除妊娠或哺乳期婦女；排除腫瘤患者。所有患者均簽署知情同意書，經該院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

基礎治療：所有患者在入組前應用的運動、飲食及降糖藥物治療方案基本不變，必要時根據情況適當調整藥物的劑量或品種，所有患者均在開始治療前1 個月使血糖控制接近或達到目標值（中國2型DM防治指南2013年版），且無低血糖發生；控制血壓及血脂，所有患者療程均4周。

1.2.1 治療組 34例患者，給予給予木丹顆粒（國藥準字Z20080033），7 g/次，飯后溫水沖服，3次/d，胰激肽原酶（國藥準字H19993089，商品名怡開）240 U/次，口服，3次/d，甲鉆胺（國藥準字H20080290）0.5 mg/次，口服，3 次/d，療程為持續4周。

1.2.2 對照I組 32例患者，給予木丹顆粒，7 g/次，飯后溫水沖服，3次/d，甲鉆胺0.5 mg/次，3 次/d，療程為持續4周。

1.2.3 對照II組 2例患者，給予胰激肽原酶240 U/次，3 次/d，甲鉆胺0.5 mg/次，3 次/d，療程為持續4周。

l.3 觀察指標

①所有3組患者在治療前和治療后采用TCSS（包括患者神經癥狀、感覺功能及神經反射，總分共計為19分）進行評分。

②所有患者治療前和治療后分別測定血脂、糖化血紅蛋白、空腹血糖、飯后2 h血糖、血壓和肌電圖（腓總神經及正中神經的感覺神經和運動神經傳導速度）等。

③療效判定有效：自覺癥狀（疼痛、麻木、感覺異常）較前改善，體格檢查（膝反射、跟腱反射）較前好轉，但未達正常，神經傳導速度較治療前雖有所提升，但速度提升在5 m/s以下。顯效：感覺無明顯癥狀或癥狀有顯著好轉，膝反射及跟腱反射基本正常，神經傳導速度接近或能夠達到正?；蚣涌焖俣取? m/s。無效：自覺癥狀無好轉，膝反射及跟腱反射無好轉，神經傳導速度較治療前無好轉。顯效+有效=總有效。

1.4 統計方法

對數據應用SPSS 23.0統計學軟件進行統計學研究分析。以均數±標準差（x±s）表示計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2 檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者治療后臨床療效比較

治療組有效率高于對照I組及對照II組，差異有統計學意義（P<0.05）

2.2 各組患者治療前和治療后TCSS評分對比

治療前3組TCSS評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后3組TCSS 評分均降低，治療組降低幅度高于對照I組及對照II組，差異有統計學意義（P<0.05）

2.3 3組患者治療前后神經傳導速度比較

治療前3組神經傳導速度比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后3組神經傳導速度均改善（P<0.05），治療組改善幅度高于對照I組及對照Ⅱ組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 安全性

治療組有1例輕度上腹部不適，對照I組有1例上腹部不適，對照II組有1例輕度乏力，均為一過性，均繼續完成治療；所有患者均無因為不良反應情況而需要調整者，所有患者均無嚴重不良反應。無其他異常表現。

3 討論

DM是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，可導致多個系統損害，使心臟、神經、血管、眼、腎等組織器官發生慢性進行性病變、功能減退和衰竭。2013年我國成人2型DM患病率達10.4%[2]，DPN是其眾多并發癥中最常見的。DPN發病機制不完全清楚，為多方面共同作用，包括氧化應激、多元醇代謝旁路過度活躍、神經缺血缺氧、生長因子缺乏、糖基化終末產物增加、r-亞麻酸缺乏、蛋白激酶C增加、遺傳因素及免疫異常等[3]。DM患者在高血糖狀態下，葡萄糖直接進入神經、腎組織或視網膜的細胞中，醛糖還原酶（醛糖還原酶是山梨醇代謝旁路的主要限速酶，在高血糖狀態下，醛糖還原酶的活力顯著提高，從而使葡萄糖向山梨醇的轉化明顯加速，從而使得山梨醇在神經細胞內的大量蓄積，損傷神經細胞的功能）催化葡萄糖可以生成山梨醇，山梨醇脫氫酶作用于山梨醇使其轉變成果糖，但是神經組織內沒有果糖激酶，從而使果糖不能得到利用，繼而造成大量山梨醇和果糖堆積，細胞內滲透壓明顯升高，從而使得神經細胞腫脹、變性、壞死，導致神經病變[4]。還原型輔酶Ⅱ是醛糖還原酶催化葡萄糖生成山梨醇過程中的輔酶，還原型輔酶Ⅱ的消耗，能夠導致一氧化氮合成下降，誘導氧化應激的發生（氧化應激時細胞內產生的的自由基過多不能被清除，細胞內能量的代謝、信號的轉導及基因轉錄的表達受到影響，進而引起機體組織壞死和細胞凋亡[5]），直接損傷神經細胞。微血管病變與DPN發病密切相關，血小板聚集，微血管狹窄甚至閉塞，導致神經缺血、缺氧引起神經病變[3]。另外神經生長因子缺乏、神經軸突轉運異常、脂代謝紊亂及自身免疫因素等均在DPN的發生發展過程中發揮著作用。DPN治療目前缺乏特效的藥物，常使用抗氧化應激的硫辛酸[6]，改善微循環的前列地爾[7]，改善代謝紊亂的醛糖還原酶抑制劑依帕司他[8]，靜滴改善神經纖維營養代謝的甲鈷胺[9]等，均有一定的療效，但單獨應用療效均不十分滿意，多種藥物聯合應用治療能同時針對多個方面的病因，能明顯改善療效，而這些藥物大多為靜脈制劑，很多需要在院期間進行，費用也不低，很多患者難以在院治療。本研究考慮采用中西藥聯合應用，充分發揮各自的優勢提高療效，筆者探討研究適合大多患者且應用方便的口服藥治療方案。

甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，能夠參與機體內部的一碳單位循環和合成蛋氨酸的轉甲基反應，可以利用體外攝取的葉酸促進神經細胞內蛋白和卵磷脂的合成，從而使得神經元軸突再生和軸漿轉運，促進髓鞘形成，軸突修復， 調節核酸代謝，并且能提高突觸間乙酰膽堿水平，從而使神經元之間傳導速度得到提升， 改善肢體疼痛麻木和感覺異常等癥狀，而且甲鈷胺比其他藥物更易進神經元細胞，Fajardo RJ等[10]的研究顯示，應用甲鈷胺治療可有效加快患者運動和感覺神經傳導速度，緩解患者疼痛感，改善DPN的癥狀。甲鈷胺已廣泛用于治療DPN，但實踐中發現， 甲鉆胺治療神經損害較為嚴重的DPN患者療效并不令人滿意[11]，該研究因此將其作為基本藥物。胰激肽原酶由4種糖和18種氨基酸組成，能激活胰激肽原酶-激肽系統， 使得血管擴張， 血管通透性和血流量得到改善，改善微循環，調整血壓等；另外還能通過組氨多肽和緩激肽對血栓烷B2的負反饋，促使血管內皮細胞產生前列環素，從而使血小板效應受到抑制；能激活纖溶酶原變為纖溶酶，使纖溶活性得到提高，使血漿中纖維蛋白含量降低，有利于防止血栓形成，能夠降低血粘度，能夠減少心肌細胞缺氧性損傷，臨床應用于微循環障礙性疾病，治療DPN也有一定療效[12]。木丹顆粒是首個對DPN起明確治療作用的純中藥制劑，其中[13]黃芪有補氣升陽，益衛固表，利水消腫，托瘡生肌的功效，其能利尿抗衰老降壓，增強機體免疫功能、減少尿蛋白、增強心肌收縮力；赤芍具有清熱涼血活血散於消癥行滯止痛的功效，其能擴張冠狀動脈，提高耐缺氧能力，抗血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環，解痙，鎮痛；延胡索、川芎均具有活血行氣止痛的功效，延胡索有明顯的鎮痛鎮靜作用；川芎能抑制血管平滑肌收縮，擴冠，改善心肌缺氧，增加腦和肢體血流量，降低外周血管阻力，改善微循環，抑制血小板聚集，預防血栓形成，調整免疫系統功能，能降壓及鎮靜。三七具有化瘀止血、活血定痛的功效，有顯著抗凝作用，能抑制血小板聚集，促進纖溶，使血粘度下降，鎮痛鎮靜。雞血藤具有行血活血舒筋活絡的功效，紅花具有活血祛瘀消癥理氣消腫止痛的功效，有增加冠脈流量，抑制血小板聚集，增加纖溶的作用。丹參具有活血化瘀涼血安神的功效，能擴冠，擴張外周血管，改善微循環，抗凝，促進纖溶，抑制血小板聚集，抑制血栓形成，抑制血管粥樣斑塊形成，提高機體耐缺氧能力，促進組織的修復，增強免疫功能，降血脂及抗纖維化。蘇木具有活血散瘀消腫止痛的作用。蘇木和丹參另外還有阻斷或抑制醛糖還原酶，使山梨醇降低，使果糖及糖基化蛋白降低的作用[14]。以上多味中藥合用，能起到益氣活血、通絡止痛、祛瘀生新的功效。于世家等[18]認為DPN的發病關鍵在于血瘀改變及氣虛、陰虛。為本虛標實之證，氣虛氣血不足為其本，瘀血阻絡為其標。氣虛及陰虛都能導致血瘀，而血瘀狀態又能夠影響體內精微物質的輸送，氣虛與血瘀狀態兩方面相互影響，貫穿于DPN的整個疾病過程。木丹顆粒以黃芪為君藥用它大補脾胃之元氣，使氣旺以促血行，祛瘀的同時而不傷正，配以延胡索和三七為臣藥， 輔助黃芪活血化瘀、通絡止痛，以赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤等為佐使，諸藥合用，標本兼治，體現了整體與局部、辯證與辨病相結合的特點。DPN中醫證候分布規律[15]也提示木丹顆粒適合絕大部分患者。研究表明木丹顆粒明顯改善DPN患者癥狀[16]；能使DM大鼠體內紅細胞山梨醇的含量明顯降低，神經傳導速度提高[17]；上調DM大鼠坐骨神經神經生長因子mRNA 表達，保護受損的神經[18]；使DM大鼠神經組織中Na+-K+-ATP 酶的水平改善；增加DM大鼠環磷酸腺苷、環磷鳥嘌呤核糖苷的含量，提高神經傳導速度；使DPN大鼠神經細胞凋亡受到抑制[19]；使DPN大鼠血管細胞黏附分子、細胞間黏附分子的含量下降，保護損傷神經，使大鼠坐骨神經血管內皮生長因子蛋白表達不必代償性增加[20]，血超氧化物歧化酶水平含量顯著上升，發揮抗氧化應激作用；使血栓素/6-酮-前列腺素的比值降低，血比黏度、纖維蛋白原含量下降，改善血液循環；使5-羥色胺水平下降，血清β-內啡肽水平升高，有效鎮痛[21]。

該研究顯示，胰激肽原酶聯合木丹顆粒加甲鈷胺三者聯用較未聯用前效果更加出色，3種藥物作用互相疊加，顯著地改善DPN癥狀，神經傳導速度改善優異，TCSS評分降低明顯，治療組較對照I組及對照II組差異有統計學意義（P<0.05）。該次研究還觀察到治療組常在治療1～2周患者癥狀即開始好轉，較對照組見效迅速。目前尚無三者在分子生物學、藥效學作用互補的研究報道，效果出色可能是由于木丹顆粒標本兼顧，抗氧化應激，抑制血小板聚集，改善微循環，抑制醛糖還原酶，使代謝異常得到改善；胰激肽原酶激活胰激肽原酶-激肽系統的同時促進前列環素的生成，擴張血管，改善微循環，使神經細胞缺血缺氧得到糾正；甲鈷胺促進軸突修復，使受損神經傳導速度提升，緩解疼痛感，3種藥物聯合應用綜合干預DPN的病理基礎，起到了多靶點多途徑的協同作用，故而獲得較好的效果。該研究使用胰激肽原酶加木丹顆粒聯合甲鈷胺治療DPN，臨床反應好，使用方便，所有患者在治療過程中，均未出現嚴重不良反應，具有良好的臨床安全性。

綜上所述，DPN患者使用胰激肽原酶聯合木丹顆粒與甲鉆胺治療，療效較好，臨床應用方便，不良反應較輕，值得臨床醫療實踐中推廣應用。

[參考文獻]

[1] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：23.

[2] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內科雜志，2018，38（4）：292.

[3] 遲家敏.實用糖尿病學[M].3版.北京：人民衛生出版社，2010：460-462.

[4] 廖二元，莫朝暉.內分泌學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2007：1479-1481.

[5] 陳家倫，寧光，潘長玉，等.臨床內分泌學[M].上海：上?？茖W技術出版社，2011：1169-1170.

[6] 趙立，馬宇航，彭永德.α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國糖尿病雜志，2014，22（3）：207-209.

[7] 李東明.前列地爾硫辛酸聯合治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].實用糖尿病雜志2014，10（5）：17-18.

[8] 侯靜雯，侯志梅，王娜，等.依帕司他聯合甲鈷胺治療老年2型糖尿病周圍神經病變的療效[J].醫學綜述2017，23（5）：1016-1017.

[9] 符方梁，李銀娣，張歐芪.芪參益氣滴丸聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經變的效果及安全性[J].中國當代醫藥2018， 25（2）：149-150.

[10] Fajardo RJ，Karim L，Calley VI， et al. A Review of Rodent Models of Type 2 Diabetic Skeletal Fragility[J].JBMR，2014，29（5）：1025-1040.

[11] 馬詠梅，費小薇，徐邦奎.前列地爾聯合甲鉆胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15（19）：103-105.

[12] 黃紹軍，劉慶杰.胰激肽原酶聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究[J].中國現代醫生，2014，52（11）：126.

[13] 雷載權.中藥學[M].上海：上?？茖W技術出版社，2001：92-281.

[14] 呂銳，李堯軍，田桂芳，等.木丹顆粒治療糖尿病性周圍神經病變的作用機制[J].中國新藥雜志，2009，18（2）：123-126.

[15] 龍艷，畢小麗，莊曉鳴.350例糖尿病周圍神經病變患者的中醫證候分布規律分析[J].中國醫藥科學，2017，7（23）：18-20.

[16] 邢清，母義明，陳康，等.木丹顆粒聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：715-717.

[17] 趙步長，趙濤，趙明中.糖尿病周圍神經病變的發病機制及中藥木丹顆粒干預研究新進展[J].中國醫藥導報，2013， 10（12）：33-35.

[18] 于世家，張蘭，王鎂，等.糖末寧顆粒劑對糖尿病大鼠坐骨神經神經生長因子基因表達影響的研究[J].中華內分泌代謝雜志，2004（2）：169-170.

[19] 李瑩瑩，于世家.木丹顆粒對糖尿病大鼠背根神經節中活化的Caspase-3、Bcl-2、Bax蛋白表達的影響[J].中醫藥導報，2016，22（13）：14-26.

[20] 王巍，于世家，謝映紅.糖末寧顆粒對糖尿病周圍神經病變大鼠坐骨神經血管內皮生長因子表達的影響[J].中華保健醫學雜志，2012，14（1）：19-21.

[21] 徐潔淼，王鎂，于世家.木丹顆粒（糖末寧）治療糖尿病及多種并發癥的實驗和臨床研究證據[J].中華中醫藥學刊，2018，36（2）：385-386.

（收稿日期：2018-08-21）