α2腎上腺素受體對術后痛覺敏化的調控

劉晴晴，劉永哲 綜述 高明龍 審校

隨著醫療技術的發展和進步，患者對治療效果、治療過程舒適度的期望值也日益增高，無痛、舒適地度過圍術期是每個患者的良好愿望。然而，術后傷口疼痛是每個患者必須面對的問題。研究表明，目前術后中度至重度疼痛的發生率仍高達40%，術后疼痛不僅影響患者休息、影響創面的愈合，甚至可誘發心腦血管意外事件的發生[1]。全身麻醉蘇醒期的躁動53.49%也是源于疼痛[2]，術中不合理用藥、治療不及時等因素可加重患者術后疼痛，出現痛覺敏化，尤其是術后長期、大劑量使用阿片類鎮痛藥物可引起痛覺過敏[3-5](opioid-in-duced hyperalgesia, OIH) ，同時，持續的急性術后疼痛可能會導致慢性(神經性)疼痛。眾多研究表明，α2同腎上腺素受體(alpha-2 adreno-receptor,αrece)參與了術后痛覺敏化的調控[6，7]。為此，筆者將從α2的分布與功能、α2-AR與痛覺過敏以及參與痛覺過敏調控的可能機制來進行闡述。

1 α2-AR分布與功能

作為G蛋白偶聯受體超家族之一，腎上腺素受體分為α受體和β受體，作為其中一個亞型的α2腎上腺素受體(α2-AR)，其內源性配體是腎上腺素(adrenalin NA)和去甲腎上腺素(noradrenalin NE)，而外源性配體激動劑有可樂定、右美托咪定(dexmedetomidine DEX)等，抑制藥有育亨賓、阿替咪唑等，外源性配體是通過上調或者下調受體的表達從而影響內源性配體的釋放來發揮其效應。在α2-AR中的三個亞型(α2a-AR、α2b-AR、α2c-AR)中，α2a-AR主要分布在中樞的去甲腎上腺素能神經的突觸前膜上，參與鎮靜、催眠和鎮痛等，而其鎮靜作用的受體上主要集中在藍斑核[8]，α2-AR激動劑右美托咪定目前在臨床上應用廣泛，不僅鎮靜效果好，而且對血流動力學影響較小，能夠顯著降低術后的躁動率。α2b-AR的分布以外周為主，主要參與血管收縮、抗寒顫和利尿等作用，而分布在紋狀體、海馬、嗅球、大腦皮層等的α2c-AR在學習和驚嚇等方面表現更加突出。而其參與疼痛調節的部位主要位于脊髓背角區域，在鞘內注射右美托咪定與皮下嗎啡注射的模型中發現脊髓背角的α2-AR的各亞型都比對照組增加[9]。

2 α2-AR與OIH

痛覺過敏從來源上分為中樞性痛覺過敏和外周性痛覺過敏，在性質上又分為機械痛覺過敏和熱痛覺過敏。其中比較特殊的一種是阿片類藥物引起的痛覺過敏，即OIH，主要表現也為痛閾下降、疼痛范圍擴大甚至出現接觸痛的情況，并且伴隨著患者生理心理應激增加、血壓升高、心率加快，嚴重影響術后患者身體和心理的恢復。目前，阿片類藥物鎮痛效能強大，應用也非常廣泛，不僅廣泛用于中重度疼痛的治療，也是麻醉過程中不可或缺的藥物之一，使得OIH引起了越來越多的重視。雖然OIH發生的確切機制尚未定論，但是無論是從中樞谷氨酸能系統、脊髓下行易化、μ受體功能改變，還是從遺傳、心理、個人差異等當面來說都獲得了大家的認可，這也要求我們在追求鎮痛效果的同時更要注意防范OIH的發生。

Pirbudak[10]報道了1例結腸癌患者，發現鞘內注射可樂定使患者疼痛減輕，這或許提示可樂定是一種有效治療OIH的方法。在大鼠坐骨神經慢性壓迫的模型中，可樂定和右美托咪定作為α2-AR激動劑都可以減輕機械痛覺過敏和熱痛覺過敏，而且發現右美托咪定更加顯著[11]。這提示我們，α2-AR可能在痛覺過敏的防治中扮演者重要的角色。在臨床麻醉中，瑞芬太尼增加電刺激引起的機械性痛覺過敏的面積的潛力已被證明[12]， 臨床上瑞芬太尼的廣泛使用使得術后痛覺過敏的患者逐漸增加，但大量臨床研究表明無論是右美托咪定[13-15]與其他藥物合用，比如氯胺酮等，還是單獨使用[16，17]都可以有效的預防OIH 的發生?？梢姦?-AR與術后痛覺敏化密切相關。

3 α2-AR對疼痛過敏調控的可能機制

3.1 抑制炎性介質釋放 在芬太尼誘發的大鼠痛覺過敏模型的實驗中發現促炎性因子PGE2和TNF-α增高[18]，而且Oliveire等[19]在術后疼痛模型中證明肥大細胞脫顆?？梢悦黠@減輕術后痛覺過敏，這也就說明痛覺過敏的發生過程中伴隨著炎癥因子的參與，在痛覺過敏的治療上也可以運用抗炎或者逆轉炎癥反應為目標。研究顯示，損傷的坐骨神經周圍注射可樂定可以降低免疫細胞促炎性因子(TNF-a,IL-6等)的釋放，因為促炎性因子可直接或者間接引起中樞敏化，促炎性因子的減少也降低了向中樞的傳送，阻止了中樞致敏[20]，而且Yamakita[21]發現右美托咪定在延長左旋布比卡因鎮痛的過程就是通過抑制大鼠背根神經節p38絲裂原活化蛋白激酶類磷酸化,表明了右美托咪定或許通過抗炎性的途徑可以預防外周的痛覺過敏。

3.2 調節N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體 NMDA受體的激活以及內源性谷氨酸增加是OIH產生的一個可能機制，而α2-AR激動劑右美托咪定對脊髓NMDA受體的調節可能通過N-甲基-D-天冬氨酸2B受體磷酸化來抑制受體激活[22]， 在大鼠糖尿病神經痛覺過敏模型中發現右美托咪啶可以減輕痛覺過敏，保護脊髓細胞免于凋亡死亡，其機制可能與右美托咪啶介導的抑制小膠質細胞活化、減輕脊髓炎癥反應、抑制谷氨酸生成有關[23]，另外也有研究發現右美托咪定抑制突觸后電位也是由NMDA受體介導的，抑制A和C纖維痛覺傳入，從而產生鎮痛的作用[24]。這也提醒我們α2-AR對痛覺過敏的調節可能與NMDA受體密切聯系。

3.3 通道蛋白的調節 OIH的發生與NMDA受體密切相關，而NMDA受體和α2-AR都屬于G蛋白家族，他們的功能的發揮離不開通道蛋白，研究表明右美托咪定預防瑞芬太尼誘發痛覺過敏的發生是通過右美托咪定能調節蛋白激酶C(PKC)、鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII) 水平從而調節脊髓背角的膜轉運以及功能[25]?？梢娫讦?-AR激動劑防治痛覺過敏的過程伴隨著通道蛋白的調節。

術后痛覺敏化(包括OIH)形成的確切機制復雜，手術創傷、患者的緊張焦慮、術中短效阿片藥的應用、術后鎮痛措施的延后和不足等等，都有可能導致術后痛覺敏化、患者術后疼痛程度加劇。目前多采用平衡鎮痛方案，以期減輕使用單一鎮痛藥物時的副作用，但是還需要注意的是，藥物的疊加也會帶來不良反應的疊加，而α2-AR激動劑右美托咪定的應用能夠通過多種作用途徑減輕患者術后的焦慮和疼痛，其對于痛覺過敏的防治也達到了滿意的效果。我們相信，隨著痛覺產生/調控機制的進一步闡明、術后痛覺敏化確切機制的研究深入、新的作用于不同靶點鎮痛藥物的出現，能夠進一步優化鎮痛方案，使患者術后能夠疼痛減輕或不再疼痛，在防治術后痛覺敏化的道路上再前進一步。

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