表觀遺傳與人類智力發育異常的關系概述*

何 林 廖崢嶸 馮 凡 雷宇華**

表觀遺傳學是20世紀80年代逐漸興起的一門學科，與傳統的遺傳學彼此對應，屬于遺傳學的分支學科。 表觀遺傳任何一方面出現異常都會引起疾病的發生，智力發育障礙也是表觀遺傳異常中常見的一種，本文概述表觀遺傳與人類智力發育異常疾病的關系。

1 表觀遺傳學及其分子機制

表觀遺傳學與經典遺傳學不同，是研究基于非基因序列改變所致基因表達水平的變化，這種改變在發育和細胞增殖過程中仍可以穩定遺傳。其分子機制研究主要集中在DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、非編碼RNA 的調控、X 染色體失活等方面。 這些經典遺傳學中的無意義表達卻發揮著許多重要的遺傳作用，它們通過轉錄過程中及轉錄后等多階段對基因表達進行調控，相關研究仍不斷完善中。表觀遺傳在生物個體發育、生長、衰老甚至腫瘤的發生中起著非常重要的作用，例如X 染色體失活與上皮性卵巢癌、 早期乳腺癌的發生息息相關，此外表觀遺傳還參與包括遺傳印記、記憶的形成在內的多種復雜的生理過程［1］。

2 表觀遺傳與人類智力發育異常疾病

2.1 瑞特綜合征（Rett syndrome，Rett）奧地利醫生Andreas Rett 于1966年最先報道的一種伴有腦萎縮癥狀的高血氨疾病，在20世紀80年代隨著研究不斷進步及對該病的重視程度的提高正式命名瑞特綜合征［2］。瑞特綜合征患者主要為女性，發病率為1/15000～1/10000，其主要臨床表現為兒童的精神運動發育障礙智力低下，手的刻板運動（擠手、拍手、咬手、搓手等），運動功能障礙甚至喪失，交流及認知障礙，患者常有驚厥及舞蹈樣動作的發生。因疾病臨床表現的相似性，本病應與小兒孤獨癥相鑒別［3］。 瑞特綜合征的發生是由位于X染色體上編碼MeCP2 轉錄因子的基因突變造成的。MeCP2 的突變導致該基因調節DNA 的甲基化過程異常，從而嚴重影響了患者神經系統生長發育障礙，導致疾病的發生［4］。而這一機制是以X 染色體失活的方式對X 與Y 染色體所產生不同基因產物劑量的一種補償作用。 X 染色體的失活的主要調控區域證實為XIC（X 染色體失活中心），而其中的非編碼區域Xist 為其主要調節基因，在Xist RNA 同X染色體結合過后，H3 Lys-9與Lys-27 發生甲基化進而啟動并維持X 染色體的失活過程［5-6］。 根據發病機制的基因治療方法仍在探索階段，目前以對癥治療方式提高患兒生活質量，針對患者的智力發育進行音樂療法、 言語療法等刺激患兒大腦活動促發育，針對患兒運動功能異常進行物理鍛煉，針對患兒驚厥癥狀多通過提高睡眠質量減少驚厥的發生等［7］。

2.2 Rubinstein Taybi 綜合征（RTS） 在20世紀60年代初期魯賓斯坦和泰比最先報道相關病例，其后Coffin 等相繼發現類似病例并命名的一種先天性代謝性遺傳病。 RTS 患者主要臨床表現包括智力低下，特殊面容，身材矮小，常有內眥贅皮，白內障，斜視，屈光不正等眼科癥狀，手腳的拇指（趾）不規則增寬是該病標志性臨床表現之一。 國內、外相關報道較少，幼年患者多在出生后診斷，成年患者多因眼部疾病就診。發病率在1/720000～1/100000。 該病病因鑒于病例少且技術不成熟等因素并未完全闡明，目前研究進展顯示其發生機制與CREB-binding protein（CREBBP/CBP）結合蛋白相聯系，該蛋白乙?；^程發生異常導致了疾病的發生［8］。 對RTS 的治療目前主要采取對癥治療的方案，常采用外科手術的方法解決病人骨骼發育異常表現及眼部疾患。 近年來對RTS 的治療研究隨醫學水平的進步而不斷深入，Jae-Hyuck Shim 等通過對有類似該病骨骼缺陷的小鼠子宮內胚胎用藥BMP（骨形態生成蛋白），作用與PDK1（3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1）和CBP 2 個靶標，在新生的小鼠中取得較好的療效，這一發現有望推動RTS 基因水平治療的進展［9］。 對于智力的治療并沒有有效方案，但是加強智力鍛煉有助于患者智力的提升。

2.3 Beckwith-Wiedemann 綜合征（BWS） 由美國華盛頓大學的貝克威思在20世紀60年代發現并命名的一種以巨舌、臍部膨出、生長過剩及智力障礙為主要臨床表現的先天過度生長疾?。?0］。20世紀80年代BWS 的病變區域被鎖定在11p15.5，隨著基因研究技術的進步發展，病理逐漸被闡明，即11p15.5 區域聚集的p57KIP、LIT1 等印記基因的印記控制區甲基化發生丟失，導致這些印記基因表達發生異常改變，進而出現一系列內臟器官腫大，低血糖甚至發生胚胎期腫瘤等生長異常癥狀［11］。BWS發病率極低，僅為1∶13700，但有證據顯示BWS 的發病率在輔助生殖嬰兒中與正常孕育嬰兒相比要高許多，作為輔助生殖的障礙，在許多輔助生殖過程中相關基因檢測也逐漸得到重視。BWS的治療一直都是醫學界的研究重點，國內病例罕見且長期隨訪難度較高，導致BWS 的診治方面外國研究較為全面。 BWS 主要采取對癥治療方案，例如針對巨舌，若患者產生呼吸吞咽困難及言語障礙可采取必要的外科手術適當減少舌體積，手術標準雖尚未統一但以患者適宜為宜［12］。 對BWS的治療仍在進一步探索過程中，例如一些生長抑素類藥物正在嘗試中使用，希望盡快得到突破。

2.4 Prader-Willi 綜合征（PWS）與Angelman 綜合征（AS） PWS 是20世紀50年代普拉德與威利等最先報道并以此命名的一種發病率極低的非孟德爾遺傳現象的先天性疾病。由于種族差異，發病率為1/25000～1/5000 之間不等。 PWS 綜合征患者往往發生皮膚色素減退，外生殖器發育不全，食欲亢進并伴肥胖，智力低下且伴有學習障礙等癥狀，部分患者有肌張力下降、吸吮反射減弱、自閉癥等臨床表現。 食欲的旺盛及自閉傾向甚至誘發自食現象的發生?；颊卟∫蚨鄻?，絕大部分患者因父源性15q11、2-q13 區域的印記基因缺失而致病，少部分患者病因為母源同源二倍體［13］。 多食、肌肉無力且惰于運動給患者帶來肥胖等不良并發癥狀，PWS 患者死因多與肥胖有關。

安格曼綜合征（AS），又稱天使綜合征、快樂木偶綜合征。最早于1965年被報道發現的一種以母源性染色體15q11-13 區域印記基因缺失為主要病因的一種神經系統性疾病。 該病發病率約為1/12000，因病例罕見，相關研究很難進展。 AS 患者因15q11-13 缺失導致UBE3A 基因表達異常，從而影響到患兒神經系統的發育，其主要臨床特征表現為大腦發育延遲、智力低下，肢體運動障礙出現有共濟失調肢體震顫，常出現無原因大笑，拍手等異常舉動，患者常因癲癇發作而就醫，因癥狀類似需與腦癱進行鑒別診斷［14］。

這2 種疾病都是15q11-13 區域印記基因缺失導致的，相關治療目前僅局限于針對臨床表現的對癥治療，例如控制飲食等。生長激素藥物的攝入有助于改善PWS 患者的運動功能，智力與認知能力，但有待進一步的臨床觀察與探索，以彌補藥物治療引起的依賴性及其他副作用。AS 患兒服用丙戊酸（VPA）等藥物抗癲癇治療可很大程度減輕對神經系統的損傷［15］。 在預防方面，產前基因診斷可較大程度降低PWS/AS 嬰兒的出生率，可從源頭遏制這種疾病的發生。

3 展望

表觀遺傳學的發展不僅為智力發育異常類疾病的基因診斷提供有力依據，同時在病理學上給予支持。 由于此類遺傳病發病率低，病例研究較少，很大程度上限制了這類遺傳病的治療研究，對病患的后期隨訪的不到位同樣妨礙了研究進展。但與經典的基因突變不同，表觀遺傳學的改變大多具有可逆性，所以從發展前景看，表觀遺傳學將推動智力發育異常類遺傳病基因水平的治療及相關其他疾病例如腫瘤等的診斷與篩查，并有望從源頭上治療疾病。