預防性抗凝治療對預防肝硬化門靜脈血栓形成的療效及安全性meta分析*

江婷婷，胡榆雪，高 建（重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶400010）

門靜脈血栓是肝硬化常見并發癥，肝硬化患者中非腫瘤性門靜脈血栓的發生率為7%～17%[1-2]。在肝功能失代償期，其發生率甚至高達40%[3]。有研究表明，預防性抗凝治療能降低肝硬化患者門靜脈血栓形成的風險，延緩肝纖維化及肝功能失代償期[4]；但肝硬化患者常有凝血因子減少、纖溶亢進、血小板減少等凝血功能障礙，導致抗凝治療有高出血的風險。目前，預防性抗凝治療預防肝硬化門靜脈血栓形成的療效及安全性尚無確切定論。本研究通過采用系統評價方法，檢索有關文獻，從而進行系統評價和meta分析，以期為臨床肝硬化患者預防門靜脈血栓形成提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 檢索范圍及篩選 使用“cirrhosis”“liver cirrhosis”“portal vein thrombosis”“anticoagulant”“anticoagulation”“anticoagulants”“anticoagulant therapy”作為檢索詞，采用主題詞、關鍵詞與自由詞相結合的方式，檢索時間從各數據庫建庫至2017年6月25日，不限制文獻語種，在 PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、谷歌學術等數據庫搜索相關文獻，同時篩查檢出文獻的參考文獻，將其作為補充。由2名研究者獨立檢索相關文獻，并嚴格按照納入、排除標準進行篩選，通過閱讀文獻的題目及摘要刪除文獻，當閱讀摘要不能確定是否符合納入、排除標準時閱讀全文進行篩選，當2位研究者意見不一致時由第3名研究者進行裁決。

1.1.2 納入及排除標準

1.1.2.1 納入標準 （1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT）；（2）研究對象：肝硬化患者，Child-Pugh 分級小于或等于10分，受試對象的種族、國籍、地域、年齡無限制；（3）干預措施：抗凝組應用依諾肝素抗凝治療，安慰劑組應用安慰劑治療；（4）結局指標：門靜脈血栓發生率、肝功能失代償發生率、出血率及死亡率。

1.1.2.2 排除標準 （1）肝硬化合并肝癌等其他嚴重肝臟疾??；（2）已存在門靜脈血栓；（3）有肝移植、脾切除或其他重大手術史；（4）高出血風險；（5）納入文獻未設置對照組。

1.2 方法 納入研究的方法學質量采用Jadad量表。

1.3 統計學處理 應用Statal2.0統計軟件進行數據分析及固定或隨機效應模型計算相對危險度（RR）、95%可信區間（95%CI）來評價門靜脈血栓發生率、肝功能失代償發生率、出血率及死亡率。各研究間的異質性采用Q檢驗和I2檢驗，并用P值及I2衡量異質性大小。若P＞0.1或I2≤50%，則無明顯異質性，采用固定效應模型合并數據；若P＜0.1或I2＞50%，則認為多個研究結果之間有異質性，采用隨機效應模型合并數據，并采用敏感性分析和亞組分析等分析異質性來源。采用Begg′s法檢測發表偏移。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 檢索文獻的數量及質量 按照定制的檢索式進行檢索，共檢索出文獻655篇，均為英文文獻。導入Endnote軟件后去除重復文獻145篇，通過閱讀文獻標題和摘要排除文獻503篇，閱讀全文后排除文獻2篇。見圖1。最終納入5篇文獻，均為隨機對照試驗（RCT），共331例，其中依諾肝素抗凝治療患者162例，安慰劑治療患者169例。納入的5篇文獻均來自歐洲國家，采用Jadad量表對納入5篇的RCT進行質量評價，評分均為3分。見表1。

2.2 meta分析結果

圖1 納入文獻篩選流程圖及結果

表1 納入文獻的基本特征

2.2.1 2組患者第1年門靜脈血栓發生率meta分析 5篇文獻共331例患者，抗凝組和安慰劑組第1年門靜脈血栓發生率比較，差異有統計學意義（Z=3.85，P=0.000 ；I2=0.0%，P=1.000），故采用固定效應模型?？鼓M第1年門靜脈血栓發生率低于安慰劑組，差異有統計學意義（RR=0.08，95%CI0.02～0.29，P=0.000）。見圖2。

圖2 2組患者第1年門靜脈血栓發生率meta分析森林圖

2.2.2 2組患者第2年門靜脈血栓發生率meta分析5篇文獻共331例患者，抗凝組和安慰劑組第2年門靜脈血栓發生率比較，差異有統計學意義（Z=4.57，P=0.000；I2=0.0%，P=0.431），故采用固定效應模型?？鼓M第2年門靜脈血栓發生率低于安慰劑組，差異有統計學意義（RR=0.19，95%CI0.09～0.38，P=0.000）。見圖3。

圖3 2組患者第2年門靜脈血栓發生率meta分析森林圖

2.2.3 2組患者出血率meta分析 5篇文獻共331例患者，抗凝組與安慰劑組出血率比較，差異有統計學意義（Z=0.58，P=0.560；I2=0.0%，P=0.885），故采用固定效應模型?？鼓M與安慰劑組出血率比較，差異無統計學意義（RR=1.32，95%CI0.52～3.35，P=0.560）。見圖4。

2.2.4 2組患者肝功能失代償發生率meta分析 5篇文獻共331例患者，抗凝組與安慰劑組肝功能失代償發生率比較，差異有統計學意義（Z=6.30，P=0.000；I2=0.0%，P=0.998），故采用固定效應模型?？鼓M肝功能失代償發生率低于安慰劑組（RR=0.21，95%CI0.13～0.34，P=0.000）。見圖5。

圖5 2組患者肝功能失代償發生率meta分析森林圖

2.2.5 2組患者死亡率meta分析 3篇文獻共191例患者，抗凝組與安慰劑組死亡率比較，差異有統計學意義（Z=1.72，P=0.085；I2=0%，P=0.910），故采用固定效應模型?？鼓M與安慰劑組生存率比較，差異無統計學意義（RR=0.63，95%CI0.38～1.06，P=0.085）。見圖6。

圖6 2組患者死亡率meta分析森林圖

2.3 發表偏移 利用Begg′s檢測文章發表偏倚，2組第1和第2年門靜脈血栓發生率、出血率，肝功能失代償發生率，死亡率比較，差異均無統計學意義（P=0.466、0.087、1.000、0.309、0.602），提示納入研究無發表偏移，可信度較高。

3 討 論

肝臟在止血過程中發揮關鍵作用，是許多凝血、抗血栓和纖溶系統相互作用及蛋白質合成的場所，二者相互作用，既能止血，又能防止血栓形成[11]。以往研究學者常認為，肝硬化患者處于一種低凝的自發性出血狀態[11]。然而，近年來越來越多的研究表明，肝硬化患者存在一些代償機制可使凝血系統維持再平衡狀態，甚至導致高凝狀態[12]。例如，血管內皮功能紊亂以升高血管假性血友病因子（vWF）水平增強血小板黏附功能，提高凝血因子Ⅷ（F-Ⅷ）水平和降低蛋白C水平來補充其他促凝因子的合成減少[13]。同時，有研究表明，肝硬化與血栓性疾病的發生明顯相關[14]。一項包含753例患者的前瞻性、多中心研究結果顯示，肝硬化門靜脈血栓的發生率為17.02%，中、重度肝功能衰竭患者發生率更高[1]。尸檢和組織學檢查中發現，肝硬化是腸系膜靜脈血栓形成的危險因素[15]。

本文meta分析結果顯示，相對于安慰劑組，抗凝組門靜脈血栓的發生率及肝功能失代償發生率均顯著降低，提示依諾肝素對肝硬化患者具有保護作用。因此，該保護作用可能是依諾肝素改善腸道微循環，降低腸上皮細胞損傷和減少細菌移位所引起的。在結腸內，pH值在腸道微循環中發生顯著變化，導致微血栓的形成[16]，其可以導致腸缺血損傷。隨后腸黏膜通透性明顯增加，這是腸道細菌易位、肝損害進展及肝功能失代償的一個關鍵因素[17]。依諾肝素可以作用于微血栓，促進血液流動，通過組織因子阻礙高凝狀態，從而改善內皮功能[18]。有研究顯示，預防性使用依諾肝素抗凝可有效降低肝硬化患者血液中炎癥介質水平及內毒素血癥發生率[10，13]，從而降低肝硬化患者血栓發生率，延緩肝功能失代償。

本文meta分析共納入患者331例，Child–Pugh分級均為B7～C10，抗凝組干預措施是皮下注射依諾肝素4 000 U/d，連續治療48周，安慰劑組予安慰劑治療。meta分析結果顯示無明顯不良出血事件發生。有研究表明，抗凝治療與肝硬化患者消化道出血及生存率無顯著相關性[19]，且本研究納入患者肝功能分級較好，所以未見明顯出血事件發生。

本研究制定了嚴格的納入和排除標準，納入的5篇文獻均為高質量的RCT，且異質性小，無發表偏倚，既往尚少見類似meta分析。本研究的主要局限性在于納入研究文獻數較少，且無法采用盲法。在患者選擇，藥物劑量，術后評估、隨訪等方面存在一定偏倚。因此需要更多合理設計的大樣本RCT提供高質量的證據，以期為預防性抗凝治療預防肝硬化門靜脈血栓形成提供更多證據。

總之，本文meta分析結果顯示，預防性抗凝治療可有效、安全地預防肝硬化門靜脈血栓形成，但還需要大樣本的臨床干預試驗加以證實。

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