抗NMDA受體腦炎患者1 例報道及文獻學習

陳小紅 周 鳳 劉興媛 吳華東 楊得獎 李新明

南昌大學第三附屬醫院神經內科，江西 南昌 330008

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparti-cacid，NMDA)受體腦炎是自身免疫性腦炎最為常見的類型。2007年由Dalman首次報道[1]，國內也于2010年首次報道了1例病例[2]。盡管目前抗NMDA受體腦炎在國內外已有不少報道，但仍然沒有被充分認識。此病最易誤診為病毒性腦炎和原發性精神障礙。本研究報道1 例抗NMDA受體腦炎并結合文獻進行分析和討論。

1 資料與方法

1．1臨床資料患者，女，20歲，因精神行為異常4 d于2015-12-20 20：43入院。2015-12-12患者感冒后開始出現頭昏，感頭腦不清醒，未測體溫，有無發熱不詳，精神、食納不佳，未治療；12-16出現記憶力下降，晚上20點左右精神行為異常，在寢室里走來走去，不知道時間，聽不懂說話，總是自己重復“到底是怎么了”，晚上22點左右開始哭鬧，且有幻聽，當晚整晚未入睡；17日上午11：00左右送往省精神病醫院就診，當日下午14：00左右出現肢體僵硬，不會自己行走，給予氟哌啶醇5 mg/d肌注及奧氮平10 mg /d口服治療。12-19下午患者出現癲癇樣發作，后出現意識模糊，呼之不應，當時給予地西泮鎮靜治療。12-20開始出現發熱，當時測體溫38.3 ℃，仍意識模糊，對外界刺激無反應，給予甘露醇脫水降顱壓及阿昔洛韋注射液靜滴抗病毒等治療，并轉入我科。入我科開始表現為緘默、雙眼上視，對語言命令、疼痛刺激均無反應。既往身體健康狀態尚可，個人史、家族史無特殊。入院檢查：體溫39 ℃，脈搏118次/min，呼吸30次/min，血壓116/56 mmHg，雙肺呼吸清，未聞及啰音，律齊，腹平軟。?？魄闆r：緘默，不語，兩側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，眼球運動檢查不合作，無自發性眼球震顫，面紋對稱；伸舌不合作；四肢肌張力增高，四肢肌力檢查不合作，四肢腱反射活躍，以雙下肢為甚，右下肢腱反射較左下肢更活躍，右側巴賓斯基征不恒定；頸項強直，頦胸距離約4橫指，右側凱爾尼格征可疑陽性，布魯冿斯基征陰性。

1．2檢查方法對患者進行常規檢查；重點完善腫瘤篩查、血及腦脊液病毒抗體，腦炎相關自身抗體及Hu、Ri、Yo 等抗體篩查，動態腦電圖監測、頭部MRI平掃及增強等。

2 結果

2．1常規化驗檢查、腫瘤篩查及腦炎相關的自身抗體篩查2015-12-21：血常規、尿常規、肝腎功能、血糖、血脂、血糖、電解質正常，肝炎全套檢查：HBsAb(定量)：>960.000 mIu/mL，余均為陰性；人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體：陰性；C反應蛋白：87.40 mg/L；肌酸激酶+肌酸激酶同工酶+淀粉酶+電解質+血清肌鈣蛋白I定性：肌酸激酶：2 500.0 U/L、肌酸激酶同工酶MB：28.0 U/L、心肌CTNI快速(定性)：陰性；血氨：21.0 μg/dL；凝血功能檢查：正常；甲五聯：游離T3：2.91 Pmol/L(3.1～6.8 Pmol/L)、余正常。腰穿壓力：515 mmH2O，新型隱球菌涂片：陰性。結核菌涂片：涂片找抗酸桿菌陰性。腦脊液常規：無色、清亮、潘氏試驗：弱陽性、白細胞計數：9.0×106/L；腦脊液生化：氯：118.2 mmol/L，腦脊液蛋白：30.4 mg/dL，葡萄糖：3.44 mmol/L；腦脊液改良抗酸染色陰性。腦脊液抗NMDA 受體抗體為1：32(+++) 。腦脊液抗GABABR、CASPR2、AMPA1、AMPA2、LGI1 抗體均(-) 。

2．2影像學及電生理檢查頭顱CT平掃示右側顳葉可疑低密度影。顱腦MRI常規掃描，顱腦MRA、MRV，頸椎MRI常規掃描：平掃未見明顯異常；顱腦MRI增強掃描：雙側大腦半球腦溝內血管明顯強化，顯示豐富。腦實質內未見明顯異常強化征象，提示腦膜炎可能性大，請結合臨床(見圖1)。胸、腹部CT未見明顯異常。動態腦電圖監測：異常腦電圖，可見散在慢波。

圖1 患者頭顱MRI增強掃描

2．3治療經過及預后入院后給予地西泮靜脈點滴、更昔洛韋注射液靜滴抗病毒及甘露醇、白蛋白脫水降顱壓、補液、物理降溫等對癥治療?；颊唛_始緘默，隨后出現口面舌部的不自主運動，下頜強制性張開閉合，大叫。入院后第4天腦脊液回報結果，抗NMDA受體抗體陽性，考慮抗NMDA受體腦炎，停用抗病毒治療，給予靜脈丙種球蛋白治療(IVIG，0.4 g /(kg·d)，連續5 d)，激素沖擊(500 mg/d×3 d)治療。第6天出現通氣不足，給予呼吸機輔助呼吸，因病情改善不明顯，后給予血漿置換隔日一次，共4次治療，癥狀逐漸緩解。在院治療3個月，出院后4個月時隨訪，患者精神行為正常，無癲癇發作，日常生活能力恢復。

3 討論

抗NMDA受體腦炎是一種2007年新定義的疾病，由抗NMDAR 抗體介導的自身免疫性腦炎，疾病的確診有賴于血清或者腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測。該病臨床癥狀表現嚴重，有潛在致死性，但是經過及時、足量的免疫抑制治療后是可以恢復的。

3．1臨床特征臨床特點：該病多見于年輕人，尤其是育齡期婦女，發病的平均年齡為21歲，男女比例為1：4。半數以上患者伴有畸胎瘤，大部分位于卵巢，偶爾也可發生于縱隔、睪丸，多數患者在神經癥狀出現3周至4個月期間發現腫瘤，部分患者雖然抗NMDA受體抗體陽性，但未發現腫瘤[1]。本例患者抗NMDA受體抗體陽性，隨訪1 a未發現腫瘤。其臨床表現多樣且無特異性，將其臨床表現歸納為5期：(1)前驅期：48%～86%的患者發病1～2周前可出現呼吸道及消化系統感染癥狀，包括咳嗽、發熱、腹瀉、嘔吐等[3-4]。(2)精神癥狀、癲癇發作期：2周內出現精神癥狀，主要表現為緊張、失眠、恐懼、躁狂、怪異行為、妄想或偏執、幻視或幻聽，不能社交、近記憶下降等。癲癇發作，癲癇發作貫穿于各期，多數在發病3周內出現癇性發作(76%)，可表現為任何類型，以全面性強直一陣攣性發作最常見，其次為復雜部分性發作，部分病人出現癲癇持續狀態，標準抗癲癇藥物治療往往不能控制發作，需要多種抗癲癇藥物聯合使用甚至進行呼吸支持[5-6]，免疫治療反應好。(3)無應答期：主要表現為言語減少、緘默、不同程度的意識水平降低，甚至木僵狀態、昏迷等。(4)運動障礙期：84%的成人和兒童會出現，主要表現為肢體及口面舌部的不自主運動，尤以口面部運動障礙為著，且具有特征性，可有扮鬼臉、作怪相等，還可表現出肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動、舞蹈樣動作等。有學者[7]認為，異常運動是該病的特征性表現。(5)恢復期：恢復是一漫長的過程，與癥狀出現順序相反，越后出現的癥狀越先恢復。此外患者還可出現自主功能障礙，表現為高熱、心律失常、瞳孔散大、唾液分泌增多、出汗、呼吸急促、血壓升高或降低、勃起功能障礙等?；颊叱４嬖谕獠蛔?，需呼吸機輔助通氣，成人患者出現中樞性通氣不足幾率遠大于兒童。

3．2輔助檢查常規血清學檢查通常無特異性，腫瘤標志物亦無明顯異常，極少數患者可有CEA、CA125和AFP升高。血清和腦脊液相關病原學、風濕免疫性疾病、甲狀腺自身抗體以及副腫瘤綜合征的相關檢查均陰性[8]。

腦脊液常規檢查一般無特異性，可有炎性改變，多為淋巴細胞增多，部分蛋白增高，糖及氯化物正常，偶可見寡克隆區帶。本病特異性檢查為血清和腦脊液抗NMDA受體抗體檢測[1]。由于存在著鞘內抗體合成，腦脊液抗體滴度要比血清高[9]?；颊呓邮苊庖咭种苿┲委熀?，血清抗體滴度受影響，可為陰性，需要檢測腦脊液[9-10]?？贵w滴度與受體受損程度相一致[11]。與血清抗體滴度相比，腦脊液抗體滴度與疾病預后相關性更大，他可以反映整體治療[12]。伴有腫瘤的患者抗體滴度較無腫瘤者高，癥狀改善后抗體滴度平行降低，而未改善者抗體滴度持續增高。

頭部MRI無特異性，但55%的患者可有FLAIR或T2WI皮層(大腦、小腦)、皮層下(海馬、基底節、白質、腦干、極少數脊髓)高信號，影像學改變常很輕微，變化出現時間短暫，常伴腦膜信號增加。

PET：皮層及基底節不同形式的異常代謝改變。腦電圖可見額顳慢波或δ波，但無特異性，在彌漫性高波幅δ慢波活動基礎上疊加節律性β活動，賓夕法尼亞大學研究人員提出該波型可能是抗NMDA受體腦炎的特異性腦電圖改變，命名為極度δ刷(Extreme delta brush)[13]。30%有此種波型，與病情嚴重程度及病程相關，盡管特異性尚有待于進一步驗證，它的出現可以提高抗NMDA受體腦炎的診斷。胸腹部、盆腔CT和超聲檢查用于查找腫瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常見[1]。

3．3診斷和鑒別診斷GULTEKIN等[14]于2000年提出邊緣葉腦炎的診斷標準，但抗NMDA受體腦炎目前尚無統一的診斷標準。對于年輕女性患者，具有特征性的臨床表現，特別是伴有卵巢畸胎瘤，腦脊液和(或)血清抗NMDA受體抗體陽性可明確診斷。在臨床上極易被誤診為病毒性腦炎；而在疾病早期有近77%的患者在精神科接受治療[5]，對腦脊液常規及頭顱MRI檢查無異?；颊咭渍`診為原發性精神障礙。

3．4治療及預后抗NMDA受體腦炎患者在發現腫瘤后盡早切除腫瘤，同時聯合免疫治療對改善患者癥狀及預后是非常重要的。免疫治療包括皮質類固醇、血漿置換、IVIg等[15]。盡管該病癥狀嚴重，如果進行及時、積極的治療，75%的患者可以完全或者接近完全恢復正常[5]。但若沒有接受及時、有效的治療，病死率可以高達100%，主要的死因是自主神經功能紊亂、長期住院以及心肺支持治療所導致的并發癥。該病的平均病死率為7%[16]。伴有腫瘤并且在神經疾病出現的最初4個月內切除腫瘤的患者預后較好，能完全康復或僅遺留輕微殘障。有20%～25%的患者會復發，復發間隔從數月到數年不等。存在未發現的腫瘤以及腫瘤復發或者不伴有腫瘤的患者容易復發。

總之，抗NMDA受體腦炎并不罕見，該病可能是病因不明腦炎和難治性腦炎主要的病因之一，在臨床上極易被誤診為病毒性腦炎及原發性精神障礙。疾病的確診有賴于血清或者腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測。對臨床新發精神癥狀伴癲癇發作、記憶減退、意識水平降低以及出現通氣障礙的年輕女性患者，應考慮抗NMDA受體腦炎的可能，并盡快檢測抗NMDA受體抗體。同時進行腫瘤排查，尤其是卵巢畸胎瘤。確診后應及時進行免疫治療及腫瘤切除。

[1] DATMAU J，TUZUN E，WU H Y，et al．Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associ-ated with ovarian teratoma[J]．Ann Neural，2007，61(1)：25-36．

[2] 許春伶，趙偉秦，李繼梅，等．抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例[J]．中華神經科雜志，2010，43(11)：781-783．

[3] DALMAU J，LANCASTER E，MARTINEZ-HERNANDEZ E，et al．Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]．Lancet Neurol，2011，10(1)：63-74．

[4] GABLE M S，SHERIFF H，DALMAU J，et al．The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephal-itis Project[J]．Clin Infect Dis，2012，54(7)：899-904．

[5] PEERY H E，DAY G S，DUNN S，et al．Anti-NMDA receptor encephalitis．The disorder，the diagnosis and the immunobiology [J]．Autoimmun Rev，2012，11(12)：863-872．

[6] SULEIMAN J，BRILOT F，LANG B，et al．Autoimmune epilepsy in children：case series and proposed guidelines for identification[J]．Epilepsia，2013，54(6)：1 036-1 045．

[7] 李翔，陳向軍．抗N-甲基-D天門冬氨酸受體腦炎患者臨床特點分析[J]．中華神經科雜志，2012，45(5)：307-311．

[8] DALMAU J，GLEICHMAN A J，HUGHES E G，et al．Anti-NMDA receptor encephalitis：cm series and analysis of the effects of antibodies[J]．Lancet Neurol，2008，7(12)：1 091-1 098．

[9] LANCASTER E，DALMAU J．Neuronal autoantigens-pathogenesis，associated disorders and antibody testing[J]．Nat Rev Nenrol，2012，8(7)：380-390．

[10] FLORANCE N R，DAVIS R L，LAM C，et al．Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitis in children and adolescents[J]．Ann Neurol，2009，66(1)：11-18．

[11] BIEN C G，VINCENT A，BAMETT M H，et al．Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides：clues for pathogenesis[J]．Brain，2012，135(5)：1 622-1 638．

[12] SEKI M，SUZUKI S，IIZUKA T，et al．Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3)：324-326．

[13] SCHMIT S E，PARGEON K，FERCHETTE E S，et al．Extreme delta brush：a unique EEG pattert in adults with anti-NMDA receptor encephalitis[J]．Neurology，2012，79(11)：1 094-1 100．

[14] GULTEKIN S H，ROSENFELD M R，VOLTZ R，et al．Paraneoplastic limbic encephalitis：neurologic symptoms，immunobiological findings and tumour associa-tion in 50 patients[J]．Brain，2000，123(Pt7)：1 481-1 494．

[15] IIZUKA T，SAKAI F，IDE T，et al．Anti-NMDA recep-tor encephalitis in Japan：long-term outcome without tunlor removal[J]．Neurology，2008，70(7)：504-511．

[16] TITULAER M J，MCCRACKEN L，GABLILONDO I，et al．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with Anti-NMDA receptor encephalitis[J]．Lancet Neurol，2013，12(2)：157-165．