卡培他濱相關基因多態性與手足綜合征關系的研究進展

李 響 劉 鐸 吳東媛 范曉凡 張 娟 綜述 董 梅 審校

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類廣譜抗腫瘤藥物，具有高效、低毒、用藥方便等優勢，目前已廣泛應用于胃癌、結直腸癌、乳腺癌等臨床治療中[1]。其不良反應主要包含手足綜合征(Hand and foot syndrome，HFS)、惡心、腹瀉、中性粒細胞減少等，其中手足綜合征是卡培他濱常見的不良反應，發生率較高，是卡培他濱劑量限制毒性之一[2]。典型的手足綜合征主要表現為皮膚病變的進行性加重，主要表現為麻木、感覺遲鈍、麻刺感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴重疼痛[3]?；颊呓邮芸ㄅ嗨麨I化療所致的手足綜合征發生率最高達45%～68%[4-5]。手足綜合征可直接導致卡培他濱給藥減量或停藥降低治療效果，嚴重者甚至影響到日常生活[6-7]。有報道表明約20%～50%使用卡培他濱的患者因手足綜合征而被迫減少給藥劑量甚至中斷治療[7-8]。目前，卡培他濱化療引起手足綜合征確切的發生機制國內外尚無統一結論，而體內卡培他濱代謝酶活性表達的差異及基因多態性方面被研究者廣泛關注，并取得了一定的研究進展[9]。

1 卡培他濱作用機制

卡培他濱口服后在小腸內以原型被吸收，并轉運入肝臟。在肝臟中經羧酸酯酶(Carboxylesterase，CES)催化代謝為5′-脫氧氟胞苷(5′-deoxy fluorocytidine，5′-DFCR)，然后經肝臟和腫瘤細胞中的胞苷脫氨酶(Cytidine deaminase，CDA)催化轉化為5′-脫氧氟尿苷(5′-deoxy fluorouridine，5′-DFUR)，5′-DFUR經胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase，TP)催化轉化為5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine，5-FU)而發揮抗腫瘤作用，最終約80%的5-FU在肝臟中經雙氫嘧啶脫氫酶(Dihydroprimidine dehydrogenase，DPD)代謝消除[10-11](圖1)。

圖1 卡培他濱代謝途徑Figure 1 A metabolic pathway of capecitabine

2 卡培他濱代謝酶基因多態性

2.1 胞苷脫氨酶(Cytidine deaminase，CDA)

有研究發現服用卡培他濱后發生嚴重不良反應的患者常伴隨CDA活性升高[12-13]。已有大量文獻報道指出CDA基因多態性與卡培他濱的不良反應相關[12-14]。CDA在肝臟和腫瘤組織中將5′-DFCR轉換為5′-DFUR，在5′-DFUR轉化為5-FU過程中扮演著重要的角色。Caronia等的研究結果提示CDA rs532545 T與Ⅲ級HFS高度相關(OR=2.02；95%CI：1.02～3.99；P<0.05)。隨后對rs532545與mRNA的表達關系在類淋巴母細胞中進行測定，結果顯示rs532545與mRNA的表達無關。進一步研究發現rs3215400與rs532545存在連鎖不平衡關系，此位點等位基因的缺失被認為與HFS相關性更強(OR=0.51；95%CI：0.27～0.95；P<0.05)，并且影響CDA mRNA的表達[14]。另外Pellicer等[15]研究發現CDA rs2072671 AA基因型攜帶者比AC、CC基因型攜帶者更易發生Ⅱ級HFS(OR=3.83，95%CI：1.482～9.895，P<0.05)，同時此位點也被報道與卡培他濱引起的全身毒性相關(OR=1.84，95%CI：1.06～3.18，P<0.05)[16]。目前，國內尚無有關CDA基因多態性與卡培他濱化療引起手足綜合征相關性的文獻報道，更多的是集中在CDA基因多態性與吉西他濱治療療效相關的研究，這提示我們未來應在此方向進行更全面的探索。

2.2 羧酸酯酶(Carboxylesterase，CES)

CES亞型CES2主要存在肝臟中，研究較多位點為rs11075646 C/G。Martin等[17]在99例接受卡培他濱治療的晚期乳腺癌患者中發現rs11075646與Ⅲ級以上的HFS發生相關(OR=4.49，95%CI：1.43～14.14；P<0.05)，其CC基因型攜帶者比CG、GG基因型攜帶者更易發生HFS。另外根據一項最新的研究結果提示CES1 rs3217164 delC(OR=4.08；95%CI：1.79～9.03；P<0.001)、rs2244614 C/T(OR=4.74；95%CI：1.87～12.0；P<0.05)、rs2244613C/A(OR=6.40；95%CI：1.48～27.7；P<0.05)、rs11861118 C/A(OR=6.48；95%CI：1.50～28.0；P<0.05)、rs7187684 C/A(OR=6.51；95%CI：1.51～28.1；P<0.05)位點基因突變均會增加服用卡培他濱患者全身毒性的發生率[18]。近年來有關CES2在卡培他濱代謝中發揮作用的研究較少，且多數研究的樣本數較小，CES2在卡培他濱代謝中發揮的作用有待今后做更深入的研究。

2.3 胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase，TP)

TP又被稱為血小板源性內皮細胞生長因子，是一個在乳腺癌、結腸癌等多種實體腫瘤中高表達并上調的酶。TP通過抑制細胞凋亡及促進血管生成能促進腫瘤組織的生長并增加轉移發生的概率[19]。Caronia等[14]發現TP rs470119 G/A、rs11479 C/T位點基因突變與化療療效相關，而與HFS無關。Huang等[20]對rs11479 T等位基因攜帶者的多因素分析結果顯示，血小板計數與總生存期呈負相關，并且該研究提示攜帶rs11479 T等位基因的患者應謹慎使用血小板生成素因子。此外TP還具有促進血管生成的作用，TP高表達的患者往往伴有嚴重的淋巴結轉移和較差的預后。在以往的研究中發現TP基因多態性與卡培他濱化療療效相關性更加密切而與毒性相關性較小，未來的研究可以更多的關注TP基因多態性與卡培他濱療效的關系，為卡培他濱在病人中的個體化治療提供全面參考。

2.4 雙氫嘧啶脫氫酶(Dihydroprimidine dehydrogenase，DPD)

DPD活性的個體差異是決定卡培他濱不良反應和療效差異的最重要因素。DPD是卡培他濱代謝限速酶，它在人體大部分組織和腫瘤組織中分布且在肝臟中活性最高。人體內約80%～90%的卡培他濱及5-FU由DPD代謝，它的代謝產物被認為與卡培他濱引起的手足綜合征的發生密切相關[5]。在QUASAR2臨床試驗中確定rs12132152位于DPYD下游22 kb處，其AA基因型攜帶者比AG基因型攜帶者更易發生Ⅲ級以上的全身毒性(OR=3.83；95%CI：3.26～4.40；P<0.05)和Ⅲ級以上的HFS(OR=6.12；95%CI：5.48～6.76；P<0.05)。rs76387818 A/G位點突變的AA基因型患者比AG基因型患者更易發生Ⅲ級以上的全身毒性(OR=4.05；95%CI：3.47～4.62；P<0.05)和HFS(OR=6.44；95%CI：5.79～7.09；P<0.05)。rs12022243 T等位基因攜帶者會增加患者發生HFS(OR=1.43；95%CI：1.16～1.7；P<0.05)和腹瀉(OR=1.79；95%CI：1.54～2.05；P<0.05)的風險[21]。另外一項在中國人群中的臨床研究結果顯示，DPYD rs75267292 G等位基因突變與HFS高度相關(P<0.05)[22]。多項研究結果顯示DPYD基因多態性不僅與卡培他濱化療引起的HFS相關，還與腹瀉、惡心、嘔吐等其他不良反應也相關。目前臨床藥物遺傳學實施聯盟(CPIC)已經基于DPYD基因型公布了氟嘧啶類(卡培他濱，氟尿嘧啶和替加氟)的給藥劑量推薦。

2.5 胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase，TYMS)

TYMS是氟尿嘧啶類藥物的主要靶酶，是DNA合成和修復的關鍵酶。其基因多態性主要是通過影響TS的表達量發揮功能，5′UTR的核苷酸片段重復多態(Varible number of tandern reapts，VNTR)中3R型較2R型表達量高，在3R型中第二個重復序列第12位G較C表達量高，3′UTR中1496位6bp的缺失型表達量降低[23-24]，這兩種多態性可能影響mRNA的穩定性進而影響TYMS的表達。在所有關于卡培他濱單藥治療患者基因多態性研究中，目前尚未發現TYMS基因多態性與卡培他濱毒性顯著相關。然而一項使用卡培他濱聯合給藥方案的結直腸癌患者研究結果顯示，5′UTR rs45445694 2R/2R與卡培他濱的給藥延遲、減量、中斷治療和發生I級手足綜合征有關。在多變量分析中，攜帶2R/2R等位基因會增加給藥延遲、減量、中斷治療(OR=3.07；95%CI：1.23～7.70；P<0.05)和Ⅱ級以上手足綜合征的風險(OR=3.63；95%CI：1.18～11.2；P<0.05)[16]。另外QUASAR2實驗結果顯示[21]，rs45445694 2R/2R(OR=1.44；P<0.05)和rs16430 3′UTR ins6(OR=1.47；P<0.05)與卡培他濱化療引起Ⅲ級以上的手足綜合征相關。此外，研究者對本實驗的結果數據與先前發表的關于卡培他濱相關藥物基因組學數據進行Meta分析，結果提示TYMS 2R和TYMS 3′UTR ins6可作為預測卡培他濱化療引起手足綜合征的危險因素[25]。同時，烯醇酶超家族成員1(Enolase superfamily member1，ENOSF1)通過間接調節TYMS mRNA反轉錄過程及蛋白表達水平，在卡培他濱代謝過程中發揮作用，其位點rs2612091 A/G(OR=1.57；95%CI：0.45～0.83；P<0.05)和rs2741171 A/C(OR=1.74；95%CI：1.51～1.97；P<0.05)也與HFS的發生密切相關[16，21，26]。ENOSF1不是卡培他濱的直接代謝酶，但已有文獻報道ENOSF1基因多態性與卡培他濱化療引起HFS相關，未來的研究可以從新的角度去研究藥物基因組學與卡培他濱化療毒性的關系，不僅僅局限于卡培他濱代謝酶基因多態性與HFS的相關性。

2.6 亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)

氟尿嘧啶類藥物進入體內后，其活性代謝產物(FdUMP)通過和胸苷酸合成酶以及5，10-亞甲基四氫葉酸酯(5，10-Methylene tetrahydrofolate，CH2FH4)形成穩定三聚體從而抑制TS催化dUMP向dTMP轉換，切斷細胞內胸苷酸的唯一來源，阻礙細胞DNA合成。CH2FH4含量不僅與形成穩定的三聚體相關，還可通過甲基化增加大腸癌患者化療敏感性[27]。MTHFR可還原5，10-亞甲基四氫葉酸酯為5-甲基四氫葉酸，減少細胞內CH2FH4含量，影響葉酸環境和甲基化反應。

MTHFR為葉酸代謝通路上關鍵代謝酶，目前關注較多的為rs1801133 C/T和rs1801131 A/C位點的多態性，兩者均可降低MTHFR效率，引起5～10MTHF的代謝速率下降，進而穩定TS-MTHF-DdUMP三聚體，增加細胞殺傷力，可使毒性和療效提高[28]。一項研究結果表明攜帶MTHFR rs1801131(OR=2.03；95%CI：1.04～3.96；P<0.05)CC基因型的患者更易發生HFS[29]。同時Loganayagam等[28]研究結果也表明，攜帶MTHFR rs1801131CC(OR=9.99，95%CI：3.84～27.8，P<0.05)基因型患者比攜帶AA和AC基因型的患者更容易發生Ⅱ～Ⅲ級的HFS。此外，Sharma等[30]研究結果顯示攜帶MTHFR rs1801133TT(OR=0.1；95%CI：0.01～1.0；P<0.05)基因型的患者發生Ⅱ～Ⅲ級全身毒性風險較低，但更容易發生Ⅱ～Ⅲ級的HFS(OR=10.8，95%CI：1.03～80.09，P<0.05)。但在QUASAR2臨床試驗中對968名接受卡培他濱治療的結直腸癌患者進行MTHFR基因多態性與不良反應的相關分析，結果顯示rs1801133 C/T、rs1801131 A/C與患者全身毒性和HFS發生無關[25]。關于MTHFR基因多態性與HFS關系各研究結果不一致，所以MTHFR rs1801133 C/T、MTHFR rs1801131 A/C是否可以作為預測卡培他濱不良反應的基因位點還有待進一步研究。

3 小結與展望

由于卡培他濱口服劑型的特點，多數患者往往會選擇出院帶藥，不利于HFS的及時監測。因此，對HFS的防治有著十分重要的臨床意義。然而，僅憑借關鍵代謝酶的基因多態性來預測卡培他濱化療引起HFS的發生遠遠不夠，未來應在藥代動力學、藥效學和藥物基因組學等領域進行探索，已有文獻報道卡培他濱代謝物的體內暴露量與療效和毒性密切相關，將治療藥物監測與藥物基因組學結合能夠為病人的個體化治療提供更全面的指導。此外，目前的研究多基于歐美人群展開，其結論是否適用于中國患者仍需進一步驗證。對HFS的發生機制做更深入的研究將為卡培他濱致手足綜合癥的防治奠定理論基礎。

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