右美托咪定在心臟外科手術圍術期的應用進展▲

陳燕樺

(廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧市 530021)

心臟外科手術后，不少患者出現一定程度的心肌損傷、腦損傷或腎損傷等并發癥，導致患者術后康復時間和住院時間延長，增加術后病死率和住院費用。因此，減輕心臟外科手術術后的并發癥相當迫切。右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，有鎮靜、鎮痛、遺忘和抑制交感神經的作用，在臨床應用中被認為是一種有效而且安全的輔助用藥，提供了一種獨特的無呼吸抑制的鎮靜、鎮痛作用，可以減少阿片類藥物的使用量。越來越多的證據表明，對重要器官的缺血缺氧性損傷有保護作用，包括心肌保護、腦保護和腎保護等[1-2]。

1 概 述

二十世紀60年代早期，第一個α2腎上腺素能受體激動劑被合成并應用于解除鼻充血，而可樂定是早期應用的新物質，可以24 h鎮靜，但有很多副作用。于1966年，可樂定被作為抗高血壓藥物。α2腎上腺素能受體激動劑作為麻醉劑并不是最新的，甲苯噻嗪和地托咪定曾經很長一段時間用于動物誘導麻醉和鎮靜作用。右美托咪定于1999年底在美國由美國食品和藥物管理局(FDA)批準，用于人體短期(<24 h)在重癥監護室的鎮靜(鎮痛)，此后在一些其他國家也獲得了批準。右美托咪定獨特的性能使其適用于整個圍術期的鎮靜和鎮痛。

2 藥理學特點

2.1 藥代動力學特點 右美托咪定是水溶性的，是美托咪定的右旋異構體，其分布迅速，與血清白蛋白和α1-糖蛋白的結合率大約是94%，在肝臟與葡萄糖醛酸結合，經細胞色素P450酶系統代謝，代謝產物95%經尿液排出，4%經糞便排出。肝功能不全的患者宜酌情減少劑量。右美托咪定還可經皮給藥、口服或肌注。其分布半衰期(T1/2α)是6 min，消除半衰期(T1/2β)在2 h和2.5 h之間，清除率為39 l/h。靜脈注射大約15 min起效，連續靜脈輸注后1 h內達到峰值濃度。

2.2 藥理學作用 右美托咪定作用于中樞和周圍神經系統以及各組織器官的α2腎上腺素能受體，有鎮靜、鎮痛、催眠、抗交感神經活性和神經保護的作用。其他器官反應還包括減少唾液分泌和胃蠕動、抑制腎素釋放、利尿、降低眼內壓、降低胰島素分泌等作用。

2.3 毒性和副作用 右美托咪定是否有致畸作用尚不明確，但是右美托咪定可以通過胎盤，只有在證明了其益處超過對胎兒的危險時才在懷孕期間使用。右美托咪定的副作用包括初始時高血壓、心動過緩、低血壓、心房顫動、惡心、缺氧等，過量時可導致房室傳導阻滯的發生。心動過緩和低血壓是最常見的副作用。然而，隨著高濃度的使用，也有肺和全身性高血壓和直接或反射性心動過緩的可能。右美托咪定相關的不良事件是在使用負荷劑量期間或之后不久發生。心動過緩可以用阿托品和麻黃堿進行處理。在某些臨床情況下，使用α-2受體激動劑是有害的，應謹慎使用，如有嚴重的心臟傳導阻滯、左室功能欠佳、血管收縮或容量不足的患者。

3 對主要組織器官的影響

3.1 對心血管系統的影響

3.1.1 對血流動力學的影響 右美托咪定對心血管系統的反應具有雙相、劑量依賴的特點。泵注1 μg/kg的負荷劑量即可導致早期血壓升高及反射性心率減慢，并多見于健康年輕的患者，血壓升高可能與刺激血管平滑肌α-2b受體有關，通過減慢輸注速度可以減弱這一反應。Sun等[3]研究表明，通過給予1 μg/kg的右美托咪定肌注預處理，可以誘導術前鎮靜和輔助麻醉效應而沒有臨床顯著的心動過緩或低血壓。Wang等[4]研究表明，在麻醉誘導前30 min鼻內使用右美托咪定 2 μg/kg，可以較大程度地減弱由插管反應引起的血流動力學波動。

3.1.2 心肌保護作用 右美托咪定對心肌缺血再灌注損傷有保護作用，機制可能與抑制交感神經活性和激活PI3K/Akt和ERK1/2信號通路從而減輕心肌凋亡和炎癥反應有關。圍術期交感神經活性增加，可導致應激性心律失常及高血壓，心臟外科手術操作和體外循環也可引起心肌損傷，但右美托咪定用于心臟外科手術圍術期是否有心肌保護作用，這仍然是有爭議的。

臨床研究發現，在圍術期應用右美托咪定可減少圍術期心肌缺血發作，減少房顫[5]，減少心肌特異性蛋白(肌鈣蛋白-I、CK-MB)和血漿促炎因子(TNF-α、IL-1β)的濃度，從而提供心肌保護作用[1]。但是，臨床上患者的基礎疾病狀態、心臟手術操作的難易程度、體外循環轉流的時間、右美托咪定的用藥劑量和給藥方式以及給藥持續時間等不完全一致，還需要臨床上大樣本的前瞻性研究進一步驗證右美托咪定在心臟外科手術中的心肌保護作用。

3.2 對中樞神經系統的影響

3.2.1 右美托咪定的鎮靜和鎮痛作用 右美托咪定有鎮靜、遺忘、抗焦慮及鎮痛作用。右美托咪定產生的鎮靜作用與自然睡眠相似，其能夠促使進內源性非快動眼睡眠產生鎮靜作用，還保留了和自然睡眠相似的腦血流模式。右美托咪定產生的遺忘作用小于苯二氮卓類，遺忘只在高血漿濃度(≥1.9 ng/mL)時達到，無逆行性遺忘。

3.2.2 右美托咪定的腦保護作用 右美托咪定在大腦缺氧缺血性腦損傷的各種實驗模型和大鼠體外循環相關的腦損傷中有腦保護作用[6]，且認為對腦損傷的功能性神經疾病的預后有重大的改善作用[7]。神經保護的具體作用機制還不確切，但兒茶酚胺通路在其中有重要作用?？赡芘c在中樞和外周神經系統的神經遞質釋放受α2腎上腺素受體調節有關。

前瞻性隨機臨床研究已經表明，右美托咪定可減少心臟外科手術患者尤其是老年患者譫妄的發生率，延遲發生和縮短持續時間[8]。盡管右美托咪定對缺氧缺血性腦損傷的腦保護作用及其機制研究較多，但在心臟外科手術圍術期的腦保護作用及其機制還需要大量的動物實驗及前瞻性、大樣本、多中心的臨床試驗進一步證實。

3.3 對呼吸系統的影響 右美托咪定使患者深度鎮靜的同時對呼吸的影響很輕，高碳酸血性覺醒得到保持。2008年10月，右美托咪定獲得FDA批準用于非插管患者的鎮靜。

3.4 對代謝的影響 右美托咪定等α-2受體激動劑可抑制顫抖，可能與在大腦的下丘腦體溫調節中樞α-2b受體的活動有關。當低劑量右美托咪定與哌替啶結合在一起，可降低寒戰閾值的加成效果，有利于減少患者術后寒戰和控制寒戰所引起的不適。

3.5 腎臟的保護作用 心臟手術后的急性腎損傷與血流動力學不穩定性和交感神經活動密切相關，引起腎損傷的因素包括缺血-再灌注損傷、腎血流灌注不足、全身炎癥反應、栓塞等，尤其是體外循環被認為是心臟手術后急性腎損傷的主要原因。研究發現圍術期輸注右美托咪定降低了急性腎損傷的發生率和嚴重性，具有腎保護作用[9-10]。

Balkanay等[11]通過對90例行冠狀動脈旁路移植術的患者進行隨機盲法和安慰劑對照研究后，發現右美托咪定在冠狀動脈旁路移植術術后鎮靜可以預防急性腎損傷；通過在術后早期評估的腎功能中檢測到的差異和通過測量血液NGAL(中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白、載脂蛋白-2)水平確定的急性腎損傷的發展，可以發現這種改變是顯著的并且呈劑量依賴性的。NGAL作為急性腎損傷的早期生物標志物，可較好地評估CPB后腎損傷的程度。

4 在心臟外科手術圍術期的應用

由于右美托咪定特殊的藥理學作用，現已廣泛用于心臟外科手術。研究表明，右美托咪定應用于心臟外科手術圍術期可減弱插管反應，維持穩定的血流動力學，減輕心臟外科手術相關的炎癥反應[12]，有器官保護作用，減少圍術期死亡率、心肌梗死和術后并發癥等優點[12-14]。

4.1 在冠狀動脈旁路移植術手術麻醉中的應用 研究表明[12]，右美托咪定應用于冠狀動脈旁路移植術圍術期可減少體外循環后血漿中IL-1、IL-6、TNF-α和INF-γ的濃度，有一定的抗炎作用；此外，還可以減少機械通氣的時間和重癥監護室的停留時間以及總住院日[13]，降低年老患者心臟手術后的死亡率、術后中風和譫妄的發生率[14]。但其仍然存在一些爭議，如一些研究認為右美托咪定不能減輕心肌的損傷[15]，對S-100β、NSE和乳酸沒有明顯影響[16]。

4.2 在成人瓣膜手術麻醉中的應用 研究表明，右美托咪定對心臟瓣膜置換術患者有腦保護、心肌保護、腎保護等器官保護作用[14]，右美托咪定可降低急性腎功能不全的發生率和嚴重程度，并可以改善心臟瓣膜手術的預后，沒有不利的血流動力學副作用等[10]，但仍然需要大量大樣本的前瞻性研究，使結果更令人信服。

4.3 在小兒心臟外科手術麻醉中的應用 隨著右美托咪定在臨床上應用的不斷推廣，越來越多的研究將右美托咪定應用于小兒心臟外科手術麻醉和術后鎮靜。右美托咪定在骶管使用可以減輕小兒體外循環心臟外科期間的應激反應和術后疼痛[17]。以右美托咪定0.25～0.75 μg/kg·h在小兒心臟外科手術麻醉期間輸注，心率和血壓的變異性較小，優于異丙酚用于復雜先天性心臟病患者的手術麻醉[18]。Su等[19]對行開胸心臟手術的23例未足月新生兒和36例1～24個月的嬰兒進行了右美托咪定遞增劑量的研究，結果發現心臟手術后，新生兒可以很好地耐受右美托咪定0.3 μg/kg·h的速度持續輸注，嬰兒可以很好耐受右美托咪定0.75 μg/kg·h的速度。Klamt等[20]認為，復合右美托咪定靜脈輸注在嬰幼兒體外循環心臟外科手術期間可以有效鎮靜和控制血流動力學反應，但是應備好血管活性藥以便及時處理低血壓的發生，對血流動力學不穩定的患兒應小心選擇右美托咪定的劑量。

4.4 在心臟微創手術中的應用 隨著心臟外科技術的發展，近年來心臟外科也不斷地開展微創手術，包括微創小切口行心臟直視手術、經食管超聲引導下胸壁微創房間隔缺損封堵術、經食管超聲引導下胸壁微創室間隔缺損封堵術等。李泉等[21]發現，右美托咪定用于小兒經食管超聲引導下胸壁微創室間隔缺損封堵術的麻醉，能有效抑制患兒麻醉和手術操作過程中引起的應激反應，減慢心率，有利于維持血流動力學穩定；且能節約舒芬太尼用量，縮短患兒睜眼時間和拔管時間，降低術后躁動的發生率。

4.5 心臟外科手術后的應用 由于右美托咪定獨特的無呼吸抑制的鎮靜、鎮痛作用，使其在心臟外科手術后得到廣泛的應用。研究已經證明，右美托咪定優于異丙酚用于術后成年患者機械通氣的鎮靜，右美托咪定更能減少血流動力學紊亂，改善術后早期的微循環，減少新發的房顫發生率，減少急性腎損傷的發病率，減少術后室性心動過速和譫妄的風險，縮短在重癥監護室的停留時間等[8-9]。

綜上所述，右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抑制交感神經活性、減少阿片類藥物、最小的呼吸抑制和器官保護等作用，已廣泛用于心臟外科手術麻醉和重癥監護室的鎮靜。盡管有多項前瞻性隨機臨床研究發現右美托咪定在心臟外科手術中有器官保護作用，但是有關右美托咪定的劑量、用法、持續時間、用藥時機等不完全一致，以及存在單中心、小樣本量等局限，結果不足以令人完全信服，還需要大量前瞻性、大樣本量、多中心的臨床研究證實右美托咪定的器官保護作用，同時也需要更多的動物實驗等基礎研究探討右美托咪定在心臟外科手術中的器官保護作用機制，以為臨床的應用提供科學的參考。

參 考 文 獻

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