基于多屬效應理論的艾迪注射液治療肝癌的藥物經濟學評價Δ

李智成，周 昕，謝瑞芳，徐佳琪

(1.上海復旦大學附屬浦東醫院胸外科，上海 201300； 2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院藥劑科，上海 200032)

艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪和刺五加等中藥制備而成。其中，人參、黃芪和刺五加有扶正固本、理氣及安神的功效，斑蝥有攻毒蝕瘡、破血散結的功效，四者配伍使用，具有清熱解毒、消瘀散結的功效，適用于肝郁脾虛、肝腎陰虧者，臨床用于原發性肝癌[1]、肺癌[2]、腸癌[3]、鼻咽癌[4]、惡性淋巴瘤[3]及婦科惡性腫瘤[5-6]等多種腫瘤的治療和各類腫瘤術后的鞏固治療；也可與化療藥配合使用，可減少化療藥用量，增強療效，減少不良反應[3]。關于艾迪注射液用于臨床治療肝癌的文獻報道很多，本研究檢索了相關文獻，進行文獻薈萃分析(Meta分析)，并基于多屬效應理論，進行成本-效果分析，以期為臨床選擇合理治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗，無設盲要求。

1.1.2 研究對象：受試者為中國患者，無年齡及性別限制；經臨床、實驗室檢查或病理學檢查確診為原發性肝癌，不能手術或拒絕手術者。

1.1.3 干預措施：對照組患者采用肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)術常規藥物治療；觀察組患者在TACE術基礎上給予艾迪注射液治療。

1.1.4 結局指標：包括緩解率和總有效率。依據世界衛生組織制定的實體瘤客觀療效評定標準，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩定(no change，NC)和進展(progressive disease，PD)，患者治療結束1個月后進行CT復查，腫瘤完全消失為CR，腫瘤最大直徑乘積縮小>50%為PR，腫瘤最大直徑乘積縮小<50%、增大<25%為NC，腫瘤最大直徑乘積增大>25%或有新惡性腫瘤灶出現為PD。緩解率=(CR病例數+PR病例數)/總病例數×100%；總有效率=(CR病例數+PR病例數+NC病例數)/總病例數×100%。

1.1.5 排除標準：包含以下任意一項者予以排除。(1)非隨機對照試驗；(2)轉移性肝癌；(3)有TACE術禁忌證者；(4)個案報道、經驗總結、理論探討及綜述等文獻；(5)重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索數據庫Medline、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫及中國期刊全文數據庫等，檢索時限為2000—2017年。中文檢索詞包括“艾迪注射液”“肝癌”及“臨床研究”等；英文檢索詞包括“Aidi injection”“liver cancer”及“clinical trial”等。

1.3 文獻篩選、數據提取與方法學質量評價

首先根據納入與排除文獻標準篩選文獻，對納入文獻的資料建立Excel表格，提取相關數據，包括有效率、緩解率等。根據Cochrane Reviewers Handbook 5.0對納入研究進行方法學質量評價。

1.4 Meta分析

(1)試驗數據輸入為a、b、c及d 1組4個數據，分別表示觀察組陽性病例數、觀察組陰性病例數、對照組陽性病例數及對照組陰性病例數，計算OR(ad/bc)。以CR與PR之和為陽性組，以NC與PD之和為陰性組，計算緩解率的OR；以CR、PR及NC之和為陽性組，以PD為陰性組，計算總有效率的OR。(2)異質性檢驗。采用卡方檢驗進行異質性檢驗，如P>0.05，表示各研究間無異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，當P≤0.05時，表明各研究間有異質性，采用隨機效應模型，并需進一步找出異質性來源，進行亞組分析，若還存在異質性，則僅對結果作描述性分析。(3)發表偏倚評估：以Meta分析結果中的OR為橫坐標，以試驗的樣本數N為縱坐標，繪出倒漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態，判斷是否存在發表偏倚。

1.5 成本-效果分析

成本的確定：艾迪注射劑的藥品費用按國家規定的收費標準計算。由于間接成本與隱性成本在不同個體之間的差異很大，不予以計算，且本研究為回顧性分析，故只考慮直接成本，間接成本與隱性成本不考慮。將緩解率、總有效率、每例患者的治療費用和療程視為評價因素，權重分別為0.25。多屬性效用理論評價值的計算公式為：Uf=100(fn-Vmin)/(Vmax-Vmin)。其中，Uf為評價值，fn為某一組某因素的值，在治療結果中，無效和治愈設Vmin為0%，Vmax為100%；住院時間(d)方面，以病例中最短住院時間(d)為Vmin，最長住院時間(d)為Vmax；治療費用方面，以病例中最小治療費用為Vmin，最大治療費用為Vmax，治療費用按平均治療費用計算[由于住院時間越短、治療費用越低，分數應越高，在計算住院時間(d)及治療費用的評價值時，將公式中分子改為(Vmax-fn)]。

1.6 統計學方法

將所有研究數據輸入Excel軟件，采用RevMan 4.2.10統計軟件進行Meta分析；多個率之間的差異顯著性用χ2檢驗，多個均數間的差異顯著性用F檢驗，多重比較用Newman-Keuls檢驗法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及納入文獻的近期研究結果

根據入選標準，初步選出22篇文獻，均來源于萬方數據庫；對原文進行全文閱讀并進行方法學質量評價，因為類似報道或沒有近期療效評估等剔除2篇文獻，最終納入20篇文獻[7-26]。納入文獻的近期研究結果見表1。

2.2 緩解率、總有效率的Meta分析結果

20篇文獻報告中，兩組患者緩解率、總有效率數據見表2。經異質性檢驗，P分別為0.99、0.69，P均>0.05，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患者的緩解率(OR=1.83，95%CI=1.46～2.29，P<0.000 01)、總有效率(OR=2.91，95%CI=2.21～3.78，P<0.000 01)明顯高于對照組，差異均有統計學意義，見圖1—2，說明觀察組干預措施相對于對照組具有更好的療效。

2.3 發表偏倚評估

表1 納入文獻的近期研究結果Tab 1 Results of recent studies included in the literature

表2 兩組患者緩解率、總有效率比較的Meta分析結果 Tab 2 Meta analysis of comparison of remission rate and total effective rate between two groups

分別以治愈率、總有效率的OR為橫坐標，以表示試驗樣本大小的SE為縱坐標，繪制倒漏斗圖。結果顯示，以圖中間豎直的虛線為中心，兩者納入的研究分布都基本對稱，小樣本研究結果大致分布在總體效應或大樣本研究周圍，呈倒漏斗形，說明納入研究的偏倚較小，見圖3—4。

2.4 基于多屬效應理論的成本-效果分析結果

納入文獻中，雖然艾迪注射液都用于肝癌患者的TACE術治療，但是各研究的具體方案不一致，艾迪注射液的劑量和療程各不相同，導致每種方案的成本也不一樣。本研究采取多屬效應理論，綜合療效和成本判斷，文獻[12]得分最高，文獻[25]得分最低；艾迪注射液60 ml×21 d，靜脈滴注，28 d為1個周期的方案比較經濟，而艾迪注射液80 ml×20 d，靜脈滴注，每28 d重復的方案相對經濟性不高，見表3。

圖1 兩組患者緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis of forest plot of comparison of remission rate between two groups

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖3 緩解率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of remission rate

圖4 總有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

藥物經濟學的分析方法很多，主要有成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析及最小成本分析。成本-效益分析是將藥物治療的成本與所產生的效益歸化為以貨幣為單位的數字，用以評估藥物治療方案的經濟性；成本-效用分析著重關注醫療成本與患者生活質量提升的關系；最小成本分析是在臨床效果完全相同的情況下，比較何種藥物治療的成本最小。本研究采用的是最常用的成本-效果分析。成本-效果分析的目的在于尋求達到某一治療效果成本最低的治療方案，即在成本和效果之間找到一個最佳平衡點。成本-效果比即成本與效果的比值，表示單位效果所花費的成本，比值越小越好。當成本增長而效果也增加時，就需考慮每增長1個單位效果所花費的成本，即進行增長的成本-效果分析，即增量成本-效果比，比值越小，表示增加1個單位效果所需追加的成本越低，方案的實際意義越大。

本研究采用成本與緩解率或總有效率的比值來評估艾迪注射液不同方案的成本-效果比。由于本研究是多篇臨床研究文獻的綜合分析，所以緩解率或總有效率是采用RevMan軟件統計后的合并緩解率或合并總有效率，在計算時，軟件充分考慮了各篇文獻的權重值。至于成本，則是根據各篇文獻中治療劑量、療程及療程次數等信息推算得出，也基本能反映艾迪注射液的治療成本。

多屬性效用理論是一種量化的決策方法，可人為設定除評價成本-效果以外各因素的權重，最終計算出綜合評分，用來綜合評價各因素對最終結果的影響大小，幫助確定最佳方案。

本研究結果顯示，艾迪注射液聯合TACE術治療的緩解率、總有效率明顯高于單純TACE術治療，差異均有統計學意義(P<0.000 01)，表明艾迪注射液用于輔助肝癌介入治療的效果值得。發表偏倚評估結果顯示，所納入的文獻資料基本沒有發表偏倚，說明具有較好的客觀性。艾迪注射液劑量越大、療程越長，并不代表療效越好、經濟性越高，要尋求一個平衡點?；诙鄬傩碚摰某杀?效果分析結果顯示，艾迪注射液60 ml×21 d，靜脈滴注，28 d為1個周期的給藥方案比較經濟，成本-效果比最好。

表3 基于多屬效應理論的成本-效果分析結果Tab 3 Cost-effect analysis based on multi-effect theory