丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的療效和安全性的系統評價

陳 月，王月祥，魯宛靈，馮婉玉#

(1.北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044； 2.北京大學人民醫院信息科，北京 100044)

腦血管病，特別是腦梗死，已成為目前我國主要病死原因之一，是繼腫瘤和心臟病之后的第3位死亡原因，嚴重危害著人們的生命健康，幸存者也往往留下后遺癥，不僅影響患者的生活質量，還給家庭和社會增加了嚴重的負擔。國內外最新的研究結果表明，缺血性腦損傷的病理機制比較復雜，涉及多個病理機制，是多因素參與的過程[1-2]。針對這一多因素過程，尋找新的治療藥物，是人們關注的熱點。丁苯酞軟膠囊的有效成分為dl-正丁基苯酞，多年來的動物實驗結果顯示，丁苯酞軟膠囊具有獨特的、明顯的抗急性缺血性腦梗死作用，能明顯改善腦梗死急性期神經功能障礙，具有縮小血栓、促進側枝循環、改善微循環和減少梗死后出血等作用[3]。文獻報道，丁苯酞可能通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內皮一氧化氮和前列環素的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內鈣離子濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，從而降低興奮性細胞毒作用，抑制繼發性損傷的發生，抑制缺血后炎癥反應及細胞凋亡，進而阻斷缺血性腦梗死所致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血作用，可明顯縮小局部腦缺血的梗死面積，挽救“缺血半暗帶”，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量，抑制神經細胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用[4]。本研究基于文獻薈萃分析(Meta分析)方法，系統評價了丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的臨床療效及安全性，為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機單盲或雙盲對照研究。

1.1.2 研究對照：16～80周歲成年人；確診為急性腦梗死。

1.1.3 干預措施：對照組患者采用基礎治療，觀察組患者采用丁苯酞軟膠囊治療；由多組病例組成的臨床試驗，只選擇所需的兩組。

1.1.4 結局指標：(1)總有效率?；救夯颊吲R床癥狀消失，相關指標恢復正常；顯著進步：患者臨床癥狀明顯改善，相關指標基本恢復正常；進步：患者臨床癥狀有所改善，相關指標有所正常；無變化：患者無改善；惡化：患者情況進一步惡化；死亡：患者死亡?？傆行?(基本痊愈病例數+顯著進步病例數+進步病例數)/總病例數×100%。(2)美國國立衛生院卒中神經功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分。(3)不良反應發生情況。

1.1.5 排除標準：腦出血及顱腦損傷者；行溶栓治療者；惡性腫瘤者；嚴重心肝腎及其他臟器功能障礙者；自身免疫性疾病、急性感染性疾病、嚴重精神疾病及過敏體質者。

1.2 文獻檢索策略

檢索中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EMBase及the Cochrane Library等數據庫，收集丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的隨機對照試驗，檢索時限為1990年1月至2018年4月，由2名研究人員分別單獨檢索并交叉核對。中文檢索詞包括“丁苯酞軟膠囊”“腦梗死”及“隨機”等；英文檢索詞包括“dl-3-n-butylphthalide”“cerebral ischemic stroke”及“randomized”等。

1.3 數據提取與方法學質量評價

由2名研究人員分別單獨提取數據，包括病例數、干預措施等。參考Cochrane系統評價員手冊5.0.0版關于隨機對照試驗的質量評價標準對文獻的方法學質量進行評價，包括基線是否一致、隨機方法是否正確、是否采用盲法、是否做到分配隱藏、是否失防或退出及是否采用意向治療分析。所有質量標準均滿足者，發生偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在高度偏倚的可能性，評為C級。

1.4 統計學方法

首先進行異質性檢驗，若異質性Q檢驗顯示差異無統計學意義，則選用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。采用RevMan 5.2軟件繪制Meta分析森林圖，若森林圖中異質性檢驗的統計量服從χ2分布，P<0.05為差異有統計學意義。繪制倒漏斗圖，評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程、納入文獻的基本特征及方法學質量評價

按照文獻檢索要求，初步查閱到相關文獻432篇；根據納入與排除標準，最終納入文獻15篇[4-18]，均為中文文獻；涉及患者1 595例，其中，觀察組811例，對照組784例；3篇文獻[10，13-14]等級為A級，7篇文獻[4-6，11，16-18]等級為B級，5篇文獻[7-9，12，15]等級為C級，見表1。

表1 納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果Tab 1 Basic characteristics and methodological quality evaluation results of the included literature

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率：9篇文獻[4，6-9，12，15-16，18]報告了總有效率，其中觀察組患者557例，對照組患者540例，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(OR=2.29，95%CI=1.74～3.02，P<0.05)，見圖1?？傆行实牡孤┒穲D對稱性較好，僅1篇文章數值位于倒漏斗圖外，見圖2。

圖1 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rate

2.2.2 NIHSS評分：11篇文獻[5，7-9，11，13-18]報告了NIHSS評分，其中觀察組患者611例，對照組患者584例，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患者的NIHSS評分明顯優于對照組，差異有統計學意義(OR=-2.12，95%CI=-2.38～-1.86，P<0.05)，見圖3。NIHSS評分的倒漏斗圖對稱性欠佳，存在發表偏倚的可能性大，見圖4。

2.2.3 不良反應發生情況：7篇文獻[6-7，9-10，13-14，17]報告了不良反應發生情況，其中觀察組患者342例，對照組患者323例，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者不良反應發生率的差異無統計學差異(OR=1.72，95%CI=0.71～4.17，P=0.23)，見圖5。不良反應發生率的倒漏斗圖對稱性較好，存在發表偏倚的可能性小，見圖6。

圖3 兩組患者NIHSS評分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta forest plot of comparison of NIHSS score between two groups

圖4 NIHSS評分的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of NIHSS score

3 討論

腦梗死急性期，由于血管的閉塞引起以其支區域為中心的腦血流量減少，腦組織處于缺血缺氧狀態，產生大量自由基。腦細胞的細胞膜中含有豐富的容易過氧化的不飽和脂肪酸，在腦缺血時，容易受到自由基的攻擊，導致脂質過氧化的連鎖反應，從而引起細胞壞死或凋亡，隨著時間的延長，半暗帶內細胞也會發生死亡。因此，盡早進行干預，可以挽救半暗帶。腦梗死急性期的治療目的是迅速恢復缺血半暗帶區的血液供應，控制缺血病灶的進展，保護缺血腦細胞，提高缺血腦細胞的抗缺血缺氧能力，阻止神經細胞凋亡或壞死。

丁苯酞軟膠囊是石藥集團恩必普藥業有限公司研發生產的我國腦血管病治療領域首個擁有自主知識產權的國家一類新藥，屬于科技部“十一五重大新藥創制”專項，于2004年11月被我國批準上市，并于2009年以注射劑型進入臨床。丁苯酞的化學名是消旋-3-正丁基苯酞，化學式是C12H14O2，相對分子量是190[6]。丁苯酞軟膠囊在臨床上主要用于治療輕中度急性缺血性腦梗死等心腦血管疾病，具有出色的安全性單一體結構，同時具有多種藥理作用，可全面治療缺血性腦卒中，明顯減少梗死后神經功能缺失、改善患者生活能力狀態。

圖5 兩組患者不良反應發生情況比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

圖6 不良反應發生情況的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of incidence of adverse drug reactions

本研究對15篇文獻進行Meta分析，以臨床基礎治療為對照組，評估丁苯酞軟膠囊的臨床療效與安全性。結果顯示，觀察組患者的總有效率、NIHSS評分明顯優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示丁苯酞軟膠囊的臨床療效顯著優于基礎治療；兩組患者不良反應發生率的差異無統計學意義(P>0.05)，且屬于輕度藥品不良反應，大多數患者可以耐受，停藥后消失。

綜上所述，與基礎治療相比，丁苯酞軟膠囊具有起效迅速、臨床癥狀緩解快和總有效率高等優點，更適合作為臨床治療急性腦梗死的優選方案。