藏藥訶子的化學成分與藥理活性研究進展

張媛媛 曾慧婷 袁源見 李雪

摘 要 目的：了解藏藥訶子化學成分和藥理活性的研究進展，為開發利用訶子植物資源提供參考。方法：以“訶子”“化學成分”“藥理作用”“生物活性”“Terminalia chebula”“Chemical constituents”“Pharmacological activity”“Biological activities”等為關鍵詞，組合查詢PubMed、中國知網、Sci-Hub等數據庫中收錄的1984-2017年發表的相關文獻，對訶子化學成分與藥理活性的研究進展進行總結與歸納。結果與結論：共檢索到相關文獻195篇，其中有效文獻47篇。訶子的主要化學成分包括鞣質類、酚酸類、三萜類、黃酮類等。訶子具有多種藥理活性，其提取物及活性成分主要通過清除自由基、影響氧化酶活性、抗氧化應激反應等機制發揮抗氧化作用；通過影響神經組織中的超氧化物歧化酶、腦源性神經營養因子、丙二醛、總氧化狀態、氧化應激指標、一氧化氮等水平，發揮神經保護作用；通過影響腫瘤細胞凋亡信號轉導途經、影響腫瘤細胞蛋白質合成與功能、影響腫瘤細胞核酸生物合成、與抗腫瘤藥物產生協同藥效等機制發揮抗腫瘤作用；通過抑制病毒對宿主細胞的吸附及滲透能力、抑制病毒蛋白酶活性、降低病毒體外傳染性等機制發揮抗病毒作用；通過抑制細菌細胞蛋白酶活性、抑制細胞膜外排功能、抑制核酸合成等機制發揮抗菌作用。

關鍵詞 訶子；化學成分；藥理活性；研究進展

中圖分類號 R282；R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-2002-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.29

藏藥訶子為使君子科植物訶子（Terminalia chebula Retz.）或絨毛訶子（Terminalia chebula Retz. var. tomentella Kurt.）的干燥成熟果實，別稱為訶黎勒、訶黎、隨風子，原產于印度、緬甸等國，在我國西藏、云南、廣東、廣西等地均有分布[1-3]。訶子具有澀腸斂肺、降火利咽之功效，現代藥理研究證實其具有抗氧化、神經保護、抗腫瘤、抗病毒、抗菌等多種藥理作用[4]，其所含有的主要化學成分包括鞣質類、酚酸類、三萜類、黃酮類等[5]。在藏醫藥和蒙醫藥中，訶子最為常用，其使用頻率幾乎與漢醫方劑中甘草相等，被視為“藏藥之王”[6]。訶子作用多樣、臨床應用廣、藥用價值高，但目前對其研究較少且比較零散，其藥效成分和作用機制尚不夠明確，因此迫切需要對其化學成分和藥理活性進行系統研究?；诖?，筆者以“訶子”“化學成分”“藥理作用”“生物活性”“Terminalia chebula”“Chemical constituents”“Pharmacological activity”“Biological activities”等為關鍵詞，組合查詢中國知網、PubMed、Sci-Hub等數據庫中收錄的1984-2017年發表的相關文獻。結果共檢索到相關文獻195篇，其中有效文獻47篇，據此對訶子化學成分與藥理活性的研究進展進行了歸納、總結，為進一步深入開發利用訶子植物資源提供參考。

1 化學成分研究

1.1 鞣質類成分

訶子果實的主要活性成分為鞣質類，該類成分在干燥果實中約占23.60%～37.36%[7]。丁崗等[8]從訶子果實中分離得到3，6-二-O-沒食子?；?D-葡萄糖（3，6-di-O-galloyl-D-glucose）、6-O-沒食子?；?D-葡萄糖（6-O-galloyl-D-glucose）、1，2，6-三-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖（1，2，6-tri-O-galloyl-β-D-glucose）、（-）莽草酸鹽4-O-沒食子酸酯[（-）-shikimide 4-O-gallate]、（-）-莽草酸3-O-沒食子酸酯（-）-莽草酸5-O-沒食子酸酯[（-）-shikimide acid 3-O-gallate（-）-shikimide acid 5-O-gallate]、2，3-（S）-六羥基聯苯二甲?；?D-葡萄糖[2，3-（S）-HHDP-D-glucose]。 Lin T等[9]從訶子中分離得到鞣花酸（Ellagic acid）、原訶子酸（Terchebin）、訶子酸（Chebulinic acid）、1，3，6-三沒食子酰葡萄糖（1，3，6-trigallyl glucose）、1，2，3，4，6-五沒食子酰葡萄糖（1，2，3，4，6-pentagallyl glucose）、安石榴苷（Punicalagin）、柯里拉京（Corilagin）、欖仁黃素（Terflavin）、訶子鞣酸（Chebulagic acid）、訶子鞣質（Terchebulin）。Lee HS等[10]從訶子乙酸乙酯部位分離得到訶子次酸（Chebulic acid）。楊俊榮等[5]從西藏林芝產的訶子果實中首次分離得到訶子次酸三乙酯（Triethylchebulate）。另外，訶子中還含有葡萄糖沒食子鞣苷（Glucogallin）、木麻黃鞣寧（Casuarinin）、訶子寧（Chebulanin）、安石榴苷、新訶黎勒酸（Neochebulinic acid）等鞣質類化合物[11]。

1.2 酚酸類成分

張海龍等[12]從訶子果實中分離得到沒食子酸（Gallic acid）和沒食子酸乙酯（Ethyl gallate）。盧普平等[13]從訶子果實石油醚部位分離得到莽草酸（Shikimic acid）。陽小勇等[14]從云南臨滄產訶子果實中分離得到莽草酸甲酯（Methyl shikimate）、苯丙烯酸（Trans-cinnamic acid）、苯甲酸（Benzoic acid）、原兒茶酸（Protocatechuic acid）和沒食子酸甲酯（Methyl gallate）。

1.3 三萜類成分

訶子中的三萜類成分多為五環三萜及其苷類成分。楊俊榮等[5]從西藏林芝產訶子果實中分離得到三萜類化合物阿江欖仁酸（Arjunic acid）、阿江欖仁素（Arjugenin）。張海龍等[12]從訶子中分離得到胡蘿卜苷（Daucosterol）。Kundu AP等[15]從訶子果實中分離得到阿江欖仁葡萄糖苷（Arjunglucoside）。盧普平等[13]從訶子果實乙醚部位分離得到三萜類化合物欖仁萜酸（Terminoic acid）、訶五醇（Chebupentol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）。Kim J等[16]從訶子中分離得到積雪草酸 B 單葡萄糖苷（Chebuloside-Ⅱ）、2α-羥基馬可莫酸（2α-hydroxymicromeric acid）、馬斯里酸（Maslinic acid）。Singh C[17]從訶子中分離得到2α-羥基烏蘇酸（2α-hydroxyursolic acid）、訶子素（Terchebin）。

1.4 黃酮類成分

陽小勇等[14]從云南臨滄產訶子果實中分離得到蘆?。≧utin）、槲皮素（Quercetin dihydrate）、槲皮素-3-O-鼠李糖苷（Quercetin-3-O-rhamnoside）。

1.5 其他成分

除了上述4類主要化學成分外，訶子中還含有氨基酸類成分如天冬氨酸（L-aspartic acid）、谷氨酸（L-glutamic acid）、精氨酸（L-arginine）、賴氨酸（L-lysine）、脯氨酸（Proline）等[18]，以及揮發性成分如軟脂酸（Palmitic acid）、亞油酸（Linoleic acid）、十五烷（n-pentadecane）、2，6-二叔丁基對甲酚（Butylated hydroxytoluene）、十六烷（Hexadecane-d34）等[19]。

2 藥理活性研究

2.1 抗氧化作用

目前有許多研究報道，訶子提取物及其活性成分可通過其抗氧化活性達到保護肝、腎和強心的作用。Lee HS等[10]通過大鼠肝細胞離體實驗證明，訶子次酸可以顯著降低過氧化氫叔丁基的氧化毒性和細胞內的活性氧水平，從而起到護肝作用。Bhattacharyya S等[20]對四氯化碳致肝損傷模型大鼠給予沒食子酸磷脂復合物，結果顯示該復合物能提高大鼠體內抗氧化酶水平。Bayramoglu G等[21]通過肝臟缺血再灌注實驗發現，大鼠注射沒食子酸（100 mg/kg）后，其肝臟勻漿中丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）的活性及丙二醛（MDA）含量均顯著降低，而過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）活性均顯著升高。Bhatt ID等[22]對喜馬拉雅山脈中10種可食用野生果實進行分析，結果發現訶子是最豐富的總多酚來源之一，而總多酚和酚類化合物是其主要的抗氧化活性成分。Lin MC等[23]研究發現，訶子中的鞣花酸是強有力的心臟保護劑，可以抵抗阿霉素誘導的小鼠心臟氧化、炎癥和凋亡應激反應。Saha S等[24]研究發現，在草酸鈉誘導的雌性大鼠腎氧化失衡模型中，訶子提取液可以顯著增加大鼠體內CAT、超氧化物歧化酶（SOD）活性和總還原性谷胱甘肽（GSH）的含量，減少由草酸鈉誘導產生的過氧化脂質（LPO）。Nabavi SM等[25]研究發現，沒食子酸可以抑制氟化鈉引起的大鼠腎臟毒性及氧化應激。Mohan S等[26]研究發現，100 μg/mL的沒食子酸乙酯可以抑制自由基介導的牛血清白蛋白（BSA）和質粒載體染色體（pBR322 DNA）損傷，并且可以對抗DNA 和蛋白質的氧化應激反應。

以上研究表明，訶子抗氧化作用的活性成分主要為鞣質類與酚酸類，其主要通過清除自由基、影響氧化酶活性、抗氧化應激反應等機制保護肝、腎和心臟等，發揮抗氧化作用。

2.2 神經保護作用

目前國內外已有較多關于訶子神經保護活性的報道。Park JH等[27]研究發現，訶子提取物可以通過維持沙鼠受損海馬體中SOD和腦源性神經營養因子（BDNF）的水平、減少小膠質細胞的活化，從而避免其海馬體因短暫腦缺血而發生缺血性損傷。Zhang Y等[28]采用超高效液相色譜飛行時間質譜法分析訶子提取物中的神經保護活性成分，結果發現該類成分主要為沒食子酸乙酯、短葉蘇木酚酸、鞣花酸、阿江欖仁素和阿江欖仁酸。Shen YC等[29]研究發現，訶子甲醇提取物、水提取物以及鞣花酸對β-淀粉樣蛋白23-25（Aβ23-25）所誘導的嗜鉻細胞瘤細胞損傷表現出很強的保護活性，且鞣花酸對過氧化氫誘導的嗜鉻細胞瘤細胞損傷也有一定保護作用，因此推測訶子有望作為治療阿爾茨海默病的一種優良的藥物資源。Sadeghnia HR等[30]在喹啉酸（QA）誘導的細胞損傷模型中發現，訶子乙醇提取物可以顯著提高少突膠質前體細胞系OLN-93的活性，減少細胞中活性氧累積、脂質過氧化反應和DNA損傷。Kim HJ等[31]研究發現，訶子鞣酸對人神經母細胞瘤細胞株SH-SY5Y具有良好的自噬增強效應，能加速細胞中異常蛋白質的自我降解，有望用于預防或治療由異常蛋白質積累而引起的帕金森病等。Chang CL等[32]采用95%乙醇、甲醇和水對訶子干燥成熟果實進行提取，結果發現3種提取物均具有良好的抗氧化活性，甲醇和水提取物還表現出很強的神經保護活性。Uzar E等[33]對糖尿病模型大鼠給予鞣花酸后發現，與未給藥組比較，給藥組大鼠腦組織和坐骨神經中的丙二醛（MDA）、總氧化狀態（TOS）、氧化應激指標（OSI）和一氧化氮（NO）的水平明顯降低，說明鞣花酸可通過抗氧化機制起到保護大鼠神經的作用。

以上研究表明，訶子提取物及其活性成分具有良好的神經保護活性，其主要是通過影響神經組織中的SOD、BDNF、MDA、TOS、OSI、NO等水平，從而發揮神經保護作用。其中鞣花酸在訶子的神經保護活性中起到了較為關鍵的作用。

2.3 抗腫瘤作用

Ravi Shankara BE等[34]研究發現，訶子乙醇提取物可對人類乳腺癌細胞系MCF-7和肺癌細胞系A-549產生細胞毒性，具有抗乳腺癌、肺癌等活性。Leelawat S等[35]研究發現，訶子果肉及種子提取物可以通過激活腫瘤細胞促凋亡信號通路和調控信號轉導分子，起到抑制膽管癌細胞增殖的效果。Messeha SS等[36]研究發現，訶子乙醇提取物可通過抑制神經母細胞瘤中跨膜糖蛋白（CD147）的表達和影響單羧酸轉運蛋白的功能，阻止乳酸鹽被運送到細胞外，從而破壞神經母細胞瘤內液平衡；另外還發現訶子提取物對神經母癌細胞具有抑制生長、促進凋亡的作用，說明訶子中含有可對抗神經母細胞瘤的成分。Kar I等[37]研究發現，訶子提取物以及沒食子酸、訶子鞣酸、訶子酸等化合物可通過提高芬頓反應對脫氧核苷、脫氧核苷單磷酸、脫氧核苷三磷酸等的損傷能力，減慢腫瘤細胞快速分裂時的DNA復制，從而達到抗腫瘤的目的。Achari C等[38]研究發現，訶子鞣酸與阿霉素在抑制人類肝癌細胞生長方面具有良好的協同作用，且訶子鞣酸可通過下調多重耐藥基因1（MDR-1）的表達而降低肝癌細胞對阿霉素的耐藥性，還能通過提高阿霉素在肝癌細胞周圍的濃度而減少后者的給藥劑量。

以上研究表明，訶子提取物及其活性成分主要通過影響腫瘤細胞凋亡信號轉導途經、影響腫瘤細胞蛋白質合成與功能、影響腫瘤細胞核酸生物合成、與抗腫瘤藥物產生協同藥效等機制發揮抗腫瘤作用。

2.4 抗病毒作用

Kesharwani A等[39]考察了訶子提取物、訶子鞣酸、訶子酸與阿昔洛韋的抗病毒活性和抑制單純性皰疹病毒2型（HSV-2）吸附并滲透非洲綠猴腎細胞的作用，結果顯示訶子提取物、訶子鞣酸、訶子酸較之阿昔洛韋具有更強的抗HSV-2能力，且能夠更好地抑制病毒對宿主細胞的吸附和滲透。Ajala OS等[40]從訶子中提取得到2種新的可水解鞣質（訶子鞣質A和訶子鞣質B）和另外8種已知的鞣質類化合物，并證實這些化合物對丙型肝炎病毒蛋白酶活性具有很好的抑制效果，可作為丙型肝炎病毒的抑制劑。Oyuntsetseg N等[41]研究發現，訶子水提物可顯著降低甲型流感病毒H3N8在體外的傳染性，提示其中所含的活性成分有望開發成為抗病毒藥物。

以上研究表明，訶子提取物及活性成分可通過抑制病毒對宿主細胞的吸附及滲透能力、抑制病毒蛋白酶活性、降低病毒體外傳染性等機制發揮抗病毒作用。

2.5 抗菌作用

Lee J等[42]采用分子生物學方法研究發現，訶子乙醇提取物能夠抑制牙菌斑細菌的生長，降低細菌中炎癥因子含量并抑制蛋白激酶活性和前列腺素E2（PGE2）、環氧合酶2（COX-2）的表達；牙周致病菌產生的脂多糖能夠激發口腔上皮細胞致炎因子，引發炎癥反應、加快骨吸收，而訶子乙醇提取物可通過抑制脂多糖生物活性而抑制骨吸收，可用于治療牙菌斑細菌引起的牙周炎。Kesherwani M等[43]研究發現，細菌外膜上外排泵過表達是造成細菌多重耐藥性的重要原因，多藥與毒素外排（MATE）轉運體是近年來公認的獨特的外排系統，可將抗菌藥物和治療藥物從細菌胞內排出。而訶子中的化合物具有天然的耐藥淋病奈瑟菌外排泵阻斷作用，可用于治療多重耐藥性淋病奈瑟菌引起的性傳播疾病。Howshigan J等[44]研究了含有訶子等草藥的阿育吠陀草本牙膏對慢性牙齦炎患者的療效，結果發現該牙膏可顯著降低Quigley-Hein牙菌斑指數（PS）、探診出血指數（BOP）、牙周袋深度，而且對患者無不良影響。Patel K等[45]采用虛擬高通量篩選技術優選對野生型結核分枝桿菌DNA促旋酶具有良好抑制效果的化合物，結果顯示訶子酸具有非常高的額外精度（XP）對接分數，是非常有效的結核分枝桿菌DNA促旋酶抑制劑，能有效對抗結核桿菌。Acharyya S等[46]研究發現，沒食子酸甲酯可在痢疾桿菌細胞內大量聚集，使其內外膜徹底解體，達到抗痢疾桿菌的目的，有望用于治療痢疾桿菌引起的重癥感染。Nayak SS等[47]研究發現，訶子提取物能有效抑制變異鏈球菌引起的蔗糖黏附、葡聚糖聚合和糖酵解；用訶子提取物制成的漱口劑對鏈球菌具有很好的抗菌活性，可作為一種安全、有效的防齲劑。

以上研究表明，訶子提取物及活性成分可用于治療細菌引起的口腔疾病及多重耐藥性淋病奈瑟菌引起的性傳播疾病，還能有效對抗結核桿菌及痢疾桿菌。其主要是通過抑制細菌細胞蛋白酶活性、抑制細胞膜外排功能、抑制核酸合成等機制發揮抗菌作用。

3 結語

藏藥訶子是我國傳統的植物藥，在藏醫學和蒙醫學中都有廣泛使用的記錄?，F代藥學研究表明，訶子主要化學成分有鞣質類、酚酸類、三萜類、黃酮類等，具有抗氧化、神經保護、抗腫瘤、抗病毒和抗菌等多種藥理活性。盡管目前對訶子已進行了大量研究，但是許多關鍵問題仍亟待深入研究：一是化學成分研究與藥理活性研究間的聯系不夠緊密，訶子的關鍵藥效物質尚未能明確；二是訶子藥效物質濃度與其不同性質藥效之間的聯系未能明確；三是訶子發揮某種藥效是由單個化學成分起作用還是由多個化學成分共同起作用、不同化學成分之間又存在怎樣的量效關系還不清楚。因此，為準確、全面地控制訶子藥材的內在質量，更好地開發利用訶子資源，很有必要繼續對訶子進行深入的研究，將化學成分研究和藥理活性研究相結合以確定訶子的關鍵藥效物質，并通過統計學方法探索訶子藥效物質在不同濃度時藥效性質的差異，明確訶子在發揮某種療效時不同化學成分之間的相關性。

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（收稿日期：2017-10-31 修回日期：2018-05-30）

（編輯：段思怡）