帕利哌酮與利培酮治療老年精神分裂癥的對照研究

蔡清艷，李洪毅，簡 薇，阮 熙，王曉燕，歐陽艾蒞

(成都市第四人民醫院，四川 成都 610036

老年精神分裂癥指年齡≥60歲的精神分裂癥患者，有的是60歲之后首次發病，有的是病情反復發作或持續到60歲之后。調查顯示，歐洲與中國60歲以上人群精神分裂癥患病率分別為3.2‰、9.88‰[1]，提示中國的老年精神分裂癥患者較多。由于老年患者肝血流下降，氧化酶活性降低，中毒的風險增加，對神經阻滯劑的耐受性下降，副反應發生率增高，合并癥增多，藥物相互作用的風險明顯增加[1-2]。故為老年精神分裂癥患者尋找安全有效的抗精神病藥物非常重要。帕利哌酮緩釋片是非典型抗精神病藥物，主要用于精神分裂癥的治療。有研究顯示，帕利哌酮緩釋片可有效控制成年精神分裂癥患者的精神癥狀，改善其社會功能和睡眠質量[3-5]；一項薈萃分析顯示，帕利哌酮緩釋片與利培酮對成年精神分裂癥患者的療效存在差異[6]；Madhusoodanan等[7]研究顯示，帕利哌酮緩釋片對老年精神分裂癥安全有效。但目前關于帕利哌酮治療老年精神分裂癥的研究仍較少[8]。有研究顯示，帕利哌酮與利培酮或奮乃靜對老年精神分裂癥的療效相當[9-10]，但此兩項研究樣本量較小且觀察時間較短。本課題組采用前瞻性對照研究方法，比較帕利哌酮緩釋片與利培酮對老年精神分裂癥患者的短期及長期療效，為老年精神分裂癥的藥物治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

以2014年3月-2015年12月在成都市第四人民醫院就診的老年精神分裂癥患者為研究對象。納入標準：①符合《精神障礙診斷與統計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV)精神分裂癥診斷標準；②陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分≥60分；③年齡60～80歲；④無交流障礙，能與醫務人員溝通；⑤患者與其監護人同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重軀體疾病等影響藥物滴定的患者；②入組前血糖不穩定或控制不佳的糖尿病患者；③嚴重沖動或自傷者。終止或退出標準：①依從性差，連續不按醫囑服藥48 h以上或未按醫囑服藥3次以上；②治療期間因病情變化危及生命而需電療者；③出現不能耐受的副反應或無法按規定方案繼續治療者；④失訪者。符合納入標準且不符合排除標準共126例，采用計算機隨機法分為帕利哌酮組和利培酮組各63例。本研究經成都市第四人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

帕利哌酮組口服帕利哌酮緩釋片(芮達，西安楊森制藥有限公司，本研究使用了2種規格：3 mg/片和6 mg/片)治療，起始劑量3～6 mg/d，根據病情漸加至6～12 mg/d；利培酮組口服利培酮片(維思通，西安楊森制藥有限公司，1 mg/片)治療，起始劑量0.5～1 mg/d，根據病情漸加至3～6 mg/d。兩組療程均為180天。整個治療期間禁用其他抗精神病藥與電療，可合并使用苯海索和各種鎮靜催眠藥。

1.3 評定工具及方法

采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定精神癥狀。PANSS共30個項目，采用1分(無)～7分(極重度)7級評分法，各項目評分之和為PANSS總評分，總評分越高，精神癥狀越嚴重。采用副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定不良反應。所有患者分別于基線期、治療第1、2、4、8、12周末及180天時在安靜的檢查室由經過統一培訓的兩名精神科主治醫師進行PANSS和TESS評定，每次評定耗時約35 min。量表評定一致性Kappa系數>0.8。于基線期、治療第4、12周末及180天時行肝功和心電圖檢查。

1.4 臨床療效判定

以PANSS總評分減分率評定臨床療效。減分率=(治療前總評分-治療后總評分)/(治療前總評分-30)×100%，減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯效，25%≤減分率<50%為有效，減分率<25%為無效?？傆行?(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%，總顯效率=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.5 統計方法

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

共107例完成研究。帕利哌酮組脫落9例，共54例完成研究；年齡60～79歲，平均(65.56±4.71)歲；男性17例，女性37例；利培酮組脫落10例，共53例完成研究；年齡60～79歲，平均(66.55±4.75)歲；男性18例，女性35例。兩組年齡、性別、脫落率比較差異均無統計學意義(t=0.983，P=0.328；χ2=0.075，P=0.784；χ2=0.062，P=0.803)。

2.2 兩組PANSS評分比較

從治療第1周末起，帕利哌酮組各治療時點PANSS總評分與基線期比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)；從治療第2周末起，利培酮組各治療時點PANSS總評分與基線期比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)。兩組各治療時點PANSS總評分比較，差異均有統計學意義(F組間=6.845，P組間=0.01；F時間=115.096，P時間<0.01；F交互=4.739，P交互<0.01)。見表1。

表1 兩組PANSS評分比較分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；與基線期比較，aP<0.05

2.3 兩組臨床療效比較

治療第8周末，帕利哌酮組與利培酮組總有效率分別為92.59%、77.36%，差異有統計學意義(P=0.027)。治療第12周末，帕利哌酮組總顯效率為85.19%，痊愈率為70.37%；利培酮組分別為67.92%、50.94%，兩組總顯效率與痊愈率差異均有統計學意義(P均<0.05)。治療第180天時，帕利哌酮組與利培酮組總有效率、總顯效率及痊愈率差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

注：P1，治療第8周末兩組臨床療效比較；P2，治療第12周末兩組臨床療效比較；P3，治療第180 天時兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應比較

治療期間，帕利哌酮組發生錐體外系副反應(Extrapyramidal symptoms，EPS)5例(9.26%)，利培酮組13例(24.53%)，兩組差異有統計學意義(P=0.035)；兩組體位性低血壓和嗜睡發生率差異無統計學意義(P均>0.05)。見表3?；€期，帕利哌酮組和利培酮組肝功正常分別為52例、51例，治療期間，帕利哌酮組出現肝功異常0例，利培酮組5例(9.80%)，差異有統計學意義(P=0.027)?；€期，帕利哌酮組與利培酮組心電圖正常者分別為42例、39例，治療期間，帕利哌酮組出現心電圖異常6例(14.29%)，利培酮組7例(17.95%)，差異無統計學意義(P=0.654)，帕利哌酮組均為心動過速，利培酮組4例心動過速，2例T波異常，1例QTC間期稍延長。

表3 兩組EPS、體位性低血壓、嗜睡發生率比較[n(%)]

注：EPS，錐體外系副反應；EPS總發生率=(震顫例數+靜坐不能例數+肌強直例數)/總例數×100%

3 討 論

帕利哌酮緩釋片是目前國內治療精神分裂癥一個較新的藥物，有研究顯示，成人精神分裂癥患者服用利培酮或其他抗精神病藥無效或不能耐受時，換用帕利哌酮緩釋片可能會獲得更好的結局[6,11]，但在老年精神分裂癥患者中的相關研究很少。

本研究結果顯示，治療第8周末，帕利哌酮組總有效率高于利培酮組(P=0.027)，治療第12周末及180天時，帕利哌酮組總有效率、總顯效率和痊愈率均高于利培酮組(P均<0.05)，提示帕利哌酮的療效優于利培酮。既往研究[9,12]顯示，帕利哌酮緩釋片與利培酮對老年精神分裂癥的療效相當，與本研究結果不一致，也與在成人精神分裂癥中的研究結果不一致[6]，這可能與樣本量和觀察時間的差異有關。本研究結果顯示，治療1周后，帕利哌酮組PANSS總評分即低于基線期，而利培酮組從治療第2周末起與基線期差異才有統計學意義，提示帕利哌酮起效更快。司天梅等[13]在帕利哌酮緩釋片臨床用藥指導意見中指出，治療急性精神分裂癥患者，與安慰劑相比，帕利哌酮緩釋片各劑量組的PANSS評分在第4天就有改善；Meltzer等[14]的研究也顯示，帕利哌酮緩釋片治療急性精神分裂癥在第4天即可起效。雖然口服利培酮后的代謝產物之一是具有活性的帕利哌酮，但本研究顯示口服利培酮與帕利哌酮的療效存在差異，其原因可能是口服利培酮后僅60%～70%的利培酮被分解代謝為帕利哌酮及其他無活性物質，血液中仍存在游離的利培酮，而利培酮較帕利哌酮有更高的親脂性[15]，更易透過血腦屏障，腦組織中利培酮的濃度遠高于帕利哌酮，所以患者服用利培酮后發揮抗精神病作用的仍主要是利培酮而不是其活性代謝產物帕利哌酮。

本研究結果顯示，帕利哌酮與利培酮治療老年精神分裂癥的不良反應有差異也有相似。帕利哌酮組EPS發生率低于利培酮組(P=0.035)，與Suzuki等[9]研究結果一致，也與針對成人精神分裂癥的研究結果一致[16]。帕利哌酮組肝功異常者少于利培酮組(P=0.027)，與邊云等[17]的研究結果一致，其原因可能是帕利哌酮極少經肝臟代謝[18]。嗜睡及體位性低血壓的發生率兩組差異無統計學意義，與Leucht等[19]的Meta分析結果不一致，后者顯示帕利哌酮組的嗜睡及體位性低血壓發生率低于利培酮組，這可能與研究對象的差異有關。該Meta分析納入的研究對象排除了以陰性癥狀為主的患者，同時又包含了分裂樣的患者，而本研究對象僅為精神分裂癥，同時未排除以陰性癥狀為主的患者。兩組心電圖異常發生率差異無統計學意義，與劉棟梁等[20]研究結果一致。

綜上所述，帕利哌酮與利培酮均能改善老年精神分裂癥患者的精神癥狀，但前者起效更快，療效更佳，不良反應更少。本研究存在一定局限性：樣本量較既往類似研究偏少，未進行多中心研究，未將首發與非首發患者進行分層分析。今后可進行更大樣本的、設計更嚴謹的多中心研究以進一步驗證本研究結論。