新型二肽激肽酶—4抑制劑的安全藥理學研究進展

潘偉男 鄧水秀 張燕琴 陳鋒 于勇

【摘要】近年來，研究發現糖尿病等多種慢性疾病都與非特異性炎癥過程有著緊密關系，并且提示CD26/二肽激肽酶-4（DPP-4）也參與了炎癥過程。DPP-4能促進胰島素分泌，抑制高血糖素的釋放，通過多種機制調控血糖，還有調節炎癥反應的作用。新型DPβ-抑制劑用于治療糖尿病，有助于改善患者血糖水平，藥物安全性較高。本文就新型DPP-4抑制劑治療慢性疾病的療效和安全性及相關臨床試驗予以綜述。

【關鍵詞】新型二肽激肽酶-4抑制劑；糖尿??；安全藥理學

1 前言

很多慢性疾病的發生發展都與非特異性炎癥過程有著密切的關系，如胰島素抵抗、代謝綜合征、2型糖尿病、冠心病等，這些慢性疾病均有多種炎癥因子水平升高的表現，并伴有免疫細胞浸潤、增殖[1]。為了進一步了解非特異性炎癥調節對慢性疾病進展的影響，臨床開展了大量的相關試驗，研究發現CD26/二肽激肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）能調節單核/吞噬細胞、T細胞活化，通過趨化作用參與非特異性炎癥反應的過程，因此DPP-4與非特異性炎癥之間存在著緊密聯系[2]。目前，臨床上廣泛使用的新型降糖藥物DPP-4抑制劑，除了通過抑制DPP-4酶，對胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）進行調節之外，還能控制葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）的降解，提高體內內源性GLP-1及GIP的水平，從而提升胰島素水平，達到理想的血糖控制效果。同時，還能影響CD26/DPP-4的免疫炎癥發展過程，在糖尿病等多種慢性疾病治療中都發揮著重要作用[3]，且用藥安全性較高。本文針對新型DPP-4抑制劑抗炎作用和用藥安全性進行研究，分析如下。

2 新型DPP-4抑制劑的藥效和安全性

研究發現，新型DPP-4抑制劑具有相對的選擇性，能有效避免或減少臨床不良反應，資料顯示，DPP-4抑制劑能有效抑制血漿DPP-4酶的釋放，提升GLP-1的水平，一般臨床治療慢性疾病時，只需要每日給藥一次即可[4]。例如，常見的西格列汀的使用劑量與抑制作用呈正相關性，當使用劑量增加時，抑制作用就越強。糖尿病患者在服用不同劑量的西格列汀時，如服用25mg或200mg，在24h內患者血漿DPP-4的水平表現出不同的活性，抑制率隨著藥物劑量的增加而增強，結果表明，藥物藥效是根據藥物劑量而調節的，可以通過觀察病情，調整藥物使用劑量，達到理想的控制疾病的效果。針對維格他汀的使用，有研究報道稱，當患者口服50mg時，其抑制作用可持續8h，當服用劑量>10mg時，藥效可持續12h，但是當用藥24h后藥物作用維持率僅為75%左右，使用維格他汀治療時，需要增加服用次數，每天2次，且用藥100mg/次，才能達到理想的效果，提高腸促胰島素的分泌水平，降低血糖含量。

目前，新型DPP-4抑制劑在臨床使用過程中并未發現嚴重不良反應。DPP-4抑制劑在糖尿病患者體內，通過抑制炎癥因子反應，增強抗炎因子的抗炎作用，從而調節體內GLP-1的水平，且在患者服藥過程中并未發現心、肝、腎等重要器官損傷，DDP-4抑制劑的安全藥理學顯示，其用藥安全性高，毒副作用小，且療效顯著，也表明DPP-4抑制劑的藥效動力學穩定，具有積極的臨床推廣價值。

3 新型DPP-4抑制劑臨床試驗概況

新型DPP-4抑制劑治療糖尿病，能作用于糖化血紅蛋白（HbAlc），控制HbAlc水平。有研究報道，單純使用DPP-4抑制劑，10mg/次，1次/天，能使患者的HbAlc水平下降0.44%，相較于二甲雙胍、磺脲類藥物而言，藥效更加顯著；單用維格列汀時，50mg/次，2次/天，患者的HbAlc水平下降1%左右。臨床實踐中使用其他藥物治療時，一般采取聯合用藥方式才能取得更加理想的效果。同時，在控制患者血糖方面，相關用藥指南指出，DPP-4抑制劑不僅能控制HbAlc水平，還能有效降低患者空腹（FPG）和餐后2h血糖（PPG）水平。本課題組在新型DPP-4抑制劑的相關臨床試驗中，選擇了2015年1月-2017年4月就診的糖尿病患者110例，對比了二甲雙胍和新型DPP-4抑制劑治療糖尿病的療效，結果顯示，DPP-4抑制劑治療后6個月患者的FBG（6.10±1.24）nmmol/L、2hPG（6.38±1.19）mmol/L、HbAlc（7.21±1.45）%，低于對照組[（FBG（6.96±1.34）nmmol/L、2hPG（7.64±1.23）nmmol/L、HbAlc（9.34±1.32）%]（P<0.05），且藥物不良反應發生率為5.45%，與對照組3.63%比較，差異無統計學意義（P>0.05）。該研究表明，新型DPP-4抑制劑在治療糖尿病時，降糖效果更加理想，且患者的藥物不良反應發生率低，藥效更加安全，療效更加確切[5]。

4 小結

近年來，以GLP-1和DPP-4為靶點的藥物為治療糖尿病提供了新視角和新思路[6]。DPP-4是一種內膜糖蛋白，具有絲氨酸羧肽酶功能，能從多肽的N末端水解X-脯氨酸二肽。DPP-4在T細胞活化方面起著重要作用，與細胞內信號轉導、細胞凋亡和腫瘤生物學密切相關。DPP-4在通過分解GIP和GLP-1在糖代謝中起著重要作用降[7-8]。因此，新型DPP-4抑制劑在治療糖尿病等慢性疾病時，能起到很好的控制血糖的效果，并且藥效持久穩定，患者長期服用不良反應少，且能很好避免肝臟等重要器官損傷，藥物毒副作用小，與人體的親和度高，在臨床上用于控制血糖時，還能促進胰島素分泌，藥效持久，降糖效果快，療效穩定。研究發現， DPP-4抑制劑還在治療很多慢性疾病方面可能也存在很好的調節炎癥因子的作用，其藥效和藥物作用十分廣泛，不僅能取得理想的療效，藥物安全性也較高，其應用和全面推廣，值得臨床深入研究。

（通訊作者：鄧水秀）

參考文獻

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