干眼癥治療新藥Lifitegrast的研究進展

陳茜 金璜 孫釗 齊憲榮 曹國穎

摘 要 目的：了解新藥Lifitegrast的研究進展，為干眼癥的臨床藥物治療提供參考。方法：以“Lifitegrast”“干眼癥”“淋巴細胞功能相關抗原1”“細胞間黏附分子1”“Dry eye disease”“LFA-1”“ICAM-1”等為關鍵詞，在PubMed、Elsevier Science、中國知網、萬方數據庫等中外數據庫中組合查詢2007-2017年發表的相關文獻，對Lifitegrast的藥理機制、藥動學、臨床療效及安全性研究等進行綜述。結果：共檢索到有效文獻22篇。Lifitegrast是新型的淋巴細胞功能相關抗原1（LFA-1）拮抗藥，通過阻止LFA-1與其配體細胞間黏附分子1結合，進而抑制T細胞激活，阻止免疫突觸的形成和細胞因子的釋放，減輕炎癥反應，從而靶向治療干眼癥。藥動學研究顯示，Lifitegrast眼部給藥能更多地分布于容易發生炎癥的眼組織部位（結膜、角膜），眼組織吸收和全身消除均非常迅速，重復給藥后在眼組織未見蓄積現象，且其全身性暴露可能性很低。臨床研究顯示，在Ⅱ期臨床試驗和OPUS-1試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀輕度至中度患者的體征指標（如下角膜染色評分）；在OPUS-2和OPUS-3試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀中度至重度患者的癥狀指標（如眼干燥評分、視覺模擬評分）；在SONATA試驗中，Lifitegrast相關不良反應多為輕中度，且持續時間較短，尚未見該藥相關的嚴重不良反應發生。結論：5% Lifitegrast滴眼液用于干眼癥的治療能明顯改善患者的癥狀和體征，起效較快，且安全性良好。

關鍵詞 Lifitegrast；干眼癥；淋巴細胞功能相關抗原1；藥理機制；藥動學；臨床療效；安全性

中圖分類號 R988.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）16-2296-05

干眼癥（Dry eye disease，DED）也稱為干燥性角膜結膜炎，是一種多因素引起的淚液和眼表疾病，可導致眼部不適、視覺障礙和淚膜不穩定等癥狀，并伴有淚膜滲透性增加和眼表炎癥[1]。DED在女性和老年人群中發病率較高，可對患者生活質量造成較大影響，嚴重時甚至可致盲[2]。引起DED的病因較復雜，發病機制尚不明確，其中炎癥是導致DED的最關鍵因素，而細胞凋亡、性激素水平變化等也是重要因素之一。目前DED的常規治療方案以人工淚液潤濕為主，此外還有抑制炎癥和性激素療法等方案，包括用于緩解DED癥狀的藥物有卡波姆滴眼液/眼用凝膠、復方硫酸軟骨素滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素鈉滴眼液、人工淚液制劑、環孢素A和雄激素制劑等[3]。之前僅0.05%環孢素A眼用乳劑被美國FDA批準為DED臨床治療的處方藥[4]，但該藥使用后有引起灼燒感的副作用，許多患者已停止使用[5]。理想的DED治療藥物應具有以下特征：能靶向作用于炎癥循環的關鍵環節，能改善DED患者的癥狀和體征，起效快速，具有良好的耐受性和長期安全性[6]?；颊哓叫枧R床提供具有上述優點的新處方藥用于DED的治療，而Lifitegrast的出現則為DED患者提供了新的選擇。

5% Lifitegrast滴眼液由英國Shire公司研發（商品名：Xiidra?），于2016年7月獲美國FDA批準用于治療DED，其化學結構式見圖1[7]。本課題組以“Lifitegrast”“干眼癥”“淋巴細胞功能相關抗原1”“細胞間黏附分子1”“Dry eye disease”“LFA-1”“ICAM-1”等為關鍵詞，在PubMed、Elsevier Science、中國知網、萬方數據庫等中外數據庫中組合查詢2007-2017年發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻565篇，其中有效文獻22篇?；诖?，筆者對Lifitegrast的藥理機制、藥動學、臨床療效及安全性評價等方面的研究進展作一歸納、總結，旨在為該藥治療DED的臨床應用提供參考。

1 藥理機制

干眼癥的病因較為復雜，有研究指出，眼表和眼周的慢性炎癥是DED的病理學根源，而T細胞活化在其炎癥發生發展過程中起著至關重要的作用[8]。T淋巴細胞上的淋巴細胞功能相關抗原1（LFA-1）是一種存在于白細胞表面的異二聚體蛋白，屬于整合素家族，而整合素是一類重要的細胞黏附分子，可以通過與細胞內的細胞骨架蛋白和信號分子結合來傳遞跨膜信號[9]。LFA-1的同源配體細胞間黏附分子1（ICAM-1）是一種在內皮細胞和免疫功能細胞表面均有表達的跨膜蛋白，與LFA-1相互作用后能使T細胞黏附到內皮細胞并遷移到炎癥組織，從而形成免疫突觸識別[10]，進而促進下游信號轉導，引起炎性介質和細胞因子的釋放。

Lifitegrast是四氫異喹啉衍生物，其作為T細胞拮抗藥，能作用于LFA-1與ICAM-1的結合位點，阻止LFA-1與ICAM-1結合，進而抑制T細胞激活，阻止免疫突觸的形成和細胞因子的釋放，從而達到靶向治療DED的目的[11]。體外研究顯示，Lifitegrast可以有效抑制Jurkat T細胞黏附到ICAM-1上，其半數抑制濃度（IC50）為2.98 nmol/L[12]；同時，該藥能呈濃度依賴性地抑制促炎細胞因子[如干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等]的釋放，其半數有效濃度（EC50）分別為0.001 6、0.36、0.076 μmol/L[12]。

2 藥動學研究

2.1 臨床前藥動學研究

Rao VR等[13]對鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病模型大鼠局部給予14C標記的6.5% Lifitegrast眼用溶液（雙眼，1 mg/眼），于給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72 h時取大鼠血樣并離心收集血漿，同時于給藥后0.5、1、2、4、8、12、24、72 h時處死大鼠并收集眼組織，通過液體閃爍計數器（LSC）檢測14C放射性信號以計算Lifitegrast的眼組織/血漿藥物濃度。結果顯示，給藥后0.5 h時，Lifitegrast在所有眼組織中均達到最大濃度，各組織中藥物濃度排序為：球結膜>眼瞼結膜>角膜>虹膜/睫狀體>鞏膜>房水>玻璃體>視網膜/脈絡膜>晶狀體；給藥后12 h時，各組織中藥物濃度已低于定量下限，但在給藥后24 h時還能在球結膜、眼瞼結膜、角膜、房水、玻璃體和鞏膜組織中檢測到14C的放射信號。

在一項DED治療藥用化合物研究中，對大鼠靜脈給予不同結構的四氫異喹啉衍生物（5 mg/kg）后的血藥濃度測定結果顯示，Lifitegrast（化合物SAR 1118）在大鼠體內的半衰期（t1/2）、血漿清除率（CL）、藥-時曲線下面積（AUC）分別為0.78 h、139.2 mL/（min·kg）、705 ng·h/mL，表明其在循環系統中清除率高，在全身暴露的可能性低，具有較好的藥動學特性[14]。

Murphy CJ等[12]對10只健康比格犬局部給予14C標記的1% Lifitegrast眼用溶液（雙眼，3 mg/眼），分別于給藥后0.5、2、8、12、24 h時處死犬并收集眼組織，通過LSC測定眼組織中的藥物濃度。結果顯示，給藥后0.5 h時，Lifitegrast在球結膜、眼瞼結膜和角膜中濃度最高，在晶狀體、視神經、視網膜、鞏膜、玻璃體中濃度較低；脈絡膜、虹膜、睫狀體、視網膜和玻璃體中的藥物濃度在給藥后12 h時已接近定量下限；給藥24 h后，藥物濃度進一步下降，但在大多數眼組織中，尤其是在球結膜和眼瞼結膜中仍然可以檢測到14C放射信號；而脈絡膜、睫狀體、視網膜和玻璃體中的藥物濃度在所有時間點都低于定量下限。

通過大鼠和比格犬體內藥動學研究發現，Lifitegrast眼部局部給藥后在球結膜、眼瞼結膜和角膜中的濃度較高且持續較久，表明Lifitegrast眼部給藥后能更多地分布于容易發生炎癥的角膜、結膜等部位。另外，Lifitegrast在玻璃體中檢測不到或濃度很低，表明該藥不會在玻璃體中蓄積。血藥濃度測定結果表明，Lifitegrast眼部局部給藥后吸收入血的劑量有限，其在體內全身性暴露的可能性很低。

2.2 臨床藥動學研究

Lifitegrast的人血漿蛋白結合率為99%，且與給藥濃度無關；其與人血清白蛋白結合率為95%～98%，與α1酸性糖蛋白的結合率為31.6%～51.1%[15]。這一結果表明，Lifitegrast與白蛋白結合較之其與α1酸性糖蛋白的結合能力更強，提示在聯合用藥時，可能會由于與高親和性藥物之間發生置換而引發不良反應。Lifitegrast在人體肝藥酶的細胞色素P450（CYP）抑制試驗中表現出較弱的抑制作用，IC50分別為3.0 μmol/L（CYP2C9）、>20 μmol/L（CYP3A4）[16]，提示其幾乎無藥物相互作用。

在一項隨機雙盲Ⅰ期臨床試驗中，研究者根據Lifitegrast給藥劑量的不同，將28例健康受試者分為0.1%、0.3%、1%、5% Lifitegrast 4個劑量組，每組對2例受試者給予安慰劑，其余受試者給予相應濃度的Lifitegrast眼用溶液[17]。全部受試者均按3個階段給藥：第一階段單劑量給藥，qd（第1天）；第二階段連續給藥10 d，bid（第5～14天）；第三階段連續給藥10 d，tid（第18～27天）。每個階段間隔3 d觀察期，第三階段給藥完畢后觀察14 d。在各給藥階段的第一天和最后一天，于給藥后0.083、0.5、1、4、8、24 h時收集血漿和淚液樣本，采用液質聯用法測定藥物濃度。血漿樣本測定結果顯示，Lifitegrast的血藥濃度隨著給藥劑量和頻率的增加而增加。0.1%、0.3% Lifitegrast組受試者體內血藥濃度在所有時間點均低于定量下限（0.5 ng/mL）。1% Lifitegrast組受試者在第一階段和第二階段給藥的首日均未能在血漿中檢測到Lifitegrast；5% Lifitegrast組受試者血藥濃度峰值（cmax）為（1.70±1.36）ng/mL，達峰時間（tmax）出現在第二階段最后一天給藥后5 min（0.083 h）以內。各劑量組受試者Lifitegrast的血漿藥物半衰期均無法準確評估，因為其血藥濃度達峰時間太短，一般在給藥后5～13 min（0.083～0.217 h）時即達到峰值，而在1～4 h內血藥濃度即迅速下降至低于定量下限。血漿樣品總體藥物濃度-時間曲線顯示，在第二階段和第三階段連續給藥后均未發生藥物蓄積現象。淚液樣本測定結果顯示，Lifitegrast淚液濃度也隨著給藥劑量和頻率的增加而增加，第二階段和第三階段連續給后，淚液藥動學參數沒有明顯差異，也未發現藥物在淚液中有蓄積現象；各劑量組的Lifitegrast淚液濃度峰值都達到了目標治療濃度（約600 ng/mL），tmax均值為0.3～0.4 h，且在第1天和第27天未發生明顯改變。

一項Ⅲ期臨床研究測定了DED患者（43例）使用5% Lifitegrast滴眼液后第0、180、360天的血藥濃度并計算了藥動學參數[18]。結果顯示，血漿中Lifitegrast的平均濃度在上述時間點均低于定量下限（0.5 ng/mL），第360天的平均血漿終濃度為0.047 ng/mL。有9例患者（約占20%）在第180天或第360天可檢測到血藥濃度高于定量下限（0.55～3.74 ng/mL）。但在前述Ⅰ期臨床試驗[17]中發現，健康受試者在接受5% Lifitegrast眼用溶液（bid×10 d給藥階段）30 min后所有時間點（包括第10天給藥前時間點）的血藥濃度均已低于0.5 ng/mL。造成兩項研究結果不一致的原因，可能同DED患者群體與健康受試者的病理生理差異和樣本量差異有關。

3 臨床療效及安全性評價

共檢索獲得5個主要臨床研究對Lifitegrast的臨床療效和安全性進行評價，包括1項Ⅱ期臨床試驗[19]、4項Ⅲ期臨床試驗（OPUS-1[20]、OPUS-2[21]、OPUS-3[22]和SONATA[18]）。

上述臨床試驗的體征終點（客觀評價指標）包括角膜染色評分和結膜染色評分（分值范圍均為0～4分，0分表示無疾病癥狀），通常以下角膜染色評分（ICSS）為體征終點；癥狀終點（主觀評價指標）包括總眼表疾病指數（OSDI：通過3個分量表測量，0～12分為無癥狀，13～32分為輕中度癥狀，≥33分為嚴重癥狀）、與視覺相關的眼表疾病指數（VR-OSDI：OSDI的其中一個分量表，分值范圍0～4分，0分表示無疾病癥狀）、眼干燥評分（EDS：分值范圍0～100分，0分表示無眼部不適）、眼部不適評分（ODS）和視覺模擬評分（VAS）等項目。受試者納入標準包括至少單眼的Schirmer撕裂試驗（STT）的測試結果在1～10 mm范圍內，且至少ICSS≥2.0分。在OPUS-2和OPUS-3臨床試驗中，還對受試者提出了更嚴格的體征和癥狀等納入要求。在SONATA試驗中，受試者納入標準要求STT測試結果在1～10 mm范圍內，無活動瞼緣疾病，ICSS≥2.0分，EDS≥40分，且過去6個月內使用過人工淚液。在所有臨床試驗過程中，不允許使用其他眼科藥物（如皮質類固醇或人工淚液等），安慰劑為不含主藥Lifitegrast、其余成分相同的滴眼液。

3.1 Ⅱ期臨床試驗評價結果

在Ⅱ期臨床試驗中，230例受試者隨機分為0.1%（57例）、1%（57例）、5%（58例）Lifitegrast滴眼液3個劑量組與安慰劑組（58例），bid，連續給藥84 d[19]。在第14、42、84天時評估受試者體征和癥狀，主要終點為第84天的ICSS。結果顯示，在第84天時，與安慰劑組比較，1%、5% Lifitegrast組受試者的ICSS顯著改善（P=0.043、P=0.021）；同時，兩組受試者的VR-OSDI也顯著改善（P=0.034、P=0.039），在用藥第14天即可觀察到淚液產生和癥狀改善。不良反應總體較為輕微、短暫，沒有出現嚴重的眼部不良反應。與安慰劑組比較，5% Lifitegrast組受試者滴注部位不良反應有所增加，但僅在初次給藥時發生。上述結果表明，與安慰劑比較，1%、5% Lifitegrast滴眼液能夠改善DED患者的體征和癥狀，且在84 d用藥療程內安全性較高。

3.2 Ⅲ期臨床試驗OPUS-1、OPUS-2、OPUS-3評價結果

在Ⅲ期臨床試驗OPUS-1中，588例受試者隨機分為5% Lifitegrast滴眼液組（293例）和安慰劑組（295例），bid，連續給藥84 d[20]。在第14、42、84天時評估受試者體征和癥狀，以第84天時的ICSS與VR-OSDI的平均改善程度作為共同的主要終點指標。結果顯示，在第84天時，與安慰劑組比較，5% Lifitegrast滴眼液組受試者的主要體征終點ICSS顯著降低（P=0.000 7），主要癥狀終點VR-OSDI的改變無統計學意義（P=0.789），但次要癥狀終點ODS（P=0.027）和EDS（P=0.029）均顯著降低；最常見的眼部不良反應是在初次使用該藥時出現短暫間歇性滴注部位癥狀（包括刺激和不適），但未見嚴重的眼部不良反應發生。結果表明，與安慰劑比較，連續84 d，bid給予5% Lifitegrast滴眼液能顯著降低DED患者客觀終點指標ICSS，盡管主觀終點指標VR-OSDI未見顯著降低，但最嚴重的兩種癥狀即眼部不適和眼干燥均得以顯著改善。

在Ⅲ期臨床試驗OPUS-2中，718例受試者隨機分為5% Lifitegrast滴眼液組（358例）和安慰劑組（360例），bid，連續給藥84 d[21]。以ICSS和EDS作為共同的主要終點指標，次要終點指標為癥狀指標ODS、VAS以及體征指標角膜染色評分、結膜染色評分。結果顯示，與安慰劑組比較，5% Lifitegrast滴眼液組受試者主要癥狀終點EDS顯著降低（P<0.000 1），但主要體征終點ICSS的改善無統計學意義（P=0.619）；次要終點ODS、VAS顯著改善（P=0.000 5、P<0.000 1），但角膜染色評分和結膜染色評分未得到顯著改善（P=0.037、P=0.698）。5% Lifitegrast滴眼液組受試者眼部不良反應發生率為33.7%，顯著高于安慰劑組的16.4%（P<0.05），但均未見嚴重的眼部不良事件發生。結果表明，5% Lifitegrast滴眼液雖未能顯著降低ICSS，但能顯著改善眼干燥的癥狀，因此可進一步考慮將其作為治療DED的藥物。

為驗證OPUS-2試驗的研究結果，OPUS-3試驗進一步將711例受試者隨機分為5% Lifitegrast滴眼液組（355例）和安慰劑組（356例），bid，連續給藥84 d[22]。以第84天的EDS為主要終點指標，以第14、42天的EDS為次要終點指標，其他次要終點指標還包括VAS項目（灼痛/刺痛、瘙癢、異物感、眼睛不適、畏光和疼痛等）、ODS以及安全/耐受性評估指標。結果顯示，與安慰劑組比較，5% Lifitegrast滴眼液組受試者在第14天（P<0.000 1）、第42天（P<0.000 1）和第84天（P=0.000 7）的EDS平均值均有顯著下降，而其他次要終點指標如VAS項目中的眼部瘙癢（P=0.032）、異物感（P=0.042）和眼部不適（P=0.005）等癥狀也得到顯著改善。結果表明，5% Lifitegrast滴眼液能顯著改善DED患者的眼干燥癥狀，且在14 d內即可觀察到該癥狀改善。

在上述所有試驗中，Lifitegrast都表現出良好的耐受性。4項臨床試驗的療效評價結果顯示，在Ⅱ期臨床試驗和OPUS-1試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀輕度至中度DED患者的體征（ICSS）；在OPUS-2和OPUS-3試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀中度至重度DED患者的癥狀（EDS、VAS）。綜合以上試驗結果可以證實，5% Lifitegrast滴眼液總體耐受性良好，不良反應輕微且短暫，對DED患者的體征和癥狀均具有顯著改善作用。

3.3 Ⅲ期臨床試驗SONATA評價結果

除上述4項臨床試驗外，還有1項Ⅲ期臨床安全性試驗，可進一步提供有關Lifitegrast的長期安全性證據。SONATA是一項多中心隨機雙盲對照試驗，按2 ∶ 1比例將受試者分為5% Lifitegrast滴眼液組與安慰劑組，bid，持續給藥1年；主要終點指標是不良反應發生率和嚴重程度[18]。該項研究在2012年10月-2014年3月期間，共隨訪331例接受5% Lifitegrast滴眼液治療的受試者。結果顯示，5% Lifitegrast滴眼液組受試者總體眼部不良事件發生率（53.6%）高于安慰劑組（34.2%），主要表現為刺激性（15.0% vs. 4.5%）、滴眼部位反應（13.2% vs. 1.8%）和視力下降（11.4% vs. 6.3%）；兩組受試者的非眼部不良反應主要表現為味覺障礙（16.4% vs. 1.8%）。大多數不良反應為輕中度，且持續時間較短，尚未見該藥相關的嚴重不良反應發生。研究結果表明，該藥耐受性普遍良好，未見嚴重的眼部不良事件。

4 結語

臨床上治療DED的主要目標是使患者的淚膜和眼表恢復正常的內環境穩態，從而改善其眼部舒適度以及視覺相關的生活質量。5% Lifitegrast滴眼液是首個經美國FDA批準用于治療DED、改善患者癥狀和體征的眼用處方藥，該藥通過抑制LFA-1與ICAM-1的結合，減少炎癥介質釋放，從而減輕炎癥反應，這也提示抗炎治療是未來DED治療藥物的研究趨勢。Lifitegrast水溶性好，能夠制成滴眼液劑型，相比環孢素A眼用乳劑，患者的用藥順應性更好；其具有良好的藥動學特征，眼組織吸收和全身消除均非常迅速。5% Lifitegrast滴眼液bid給藥能顯著改善DED成人患者的癥狀和體征，用藥14 d后即可顯著改善癥狀，且未見藥物相關的嚴重眼部或全身不良反應發生。綜上，5% Lifitegrast滴眼液為DED患者的治療和生活質量的改善提供了一個新的選擇。

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（收稿日期：2018-01-04 修回日期：2018-07-02）

（編輯：段思怡）