舒張性心力衰竭患者血漿白細胞介素-37水平檢測的臨床意義

徐永奎,程廣坤,趙慶忠

(上海市浦東新區人民醫院:1.檢驗科;2.內科，上海 201200)

舒張性心力衰竭(DHF)與左心室主動松弛能力和心肌順應性異常有關，占慢性心力衰竭總人數的40%～60%，致死率較高，目前臨床缺乏有效的治療手段。研究顯示，心臟功能惡化與炎癥因子水平的升高有關，包括白細胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-18等均能加快心室重構、心臟肥大和心肌細胞凋亡，其在血漿中的水平與心臟疾病嚴重程度相關[1]。IL-37是屬于IL-1家族的細胞因子，在單核細胞、淋巴細胞、上皮細胞等細胞中表達，具有抗炎和免疫抑制性能，與類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病有關，并已經被證實與動脈粥樣硬化及心臟功能損傷等有關[2]。本研究旨在探討DHF患者血漿IL-37水平與臨床特征、生化指標之間的相關性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年5月在本院診治的82例DHF患者納入DHF組，均符合歐洲心臟病協會心力衰竭和超聲協會制定的標準[3]；左室射血分數(LVEF)>50%，左室舒張末期容積指數<97 mL/m2。其中男32例，女50例，年齡45～83歲，平均(62.1±5.4)歲。選擇同期接受檢查，無癥狀，且LVEF保持正常的40例其他疾病患者納入對照組。排除標準：合并惡性腫瘤者；心臟瓣膜病變者；有內分泌疾病史者；存在凝血功能障礙的患者；在近1年內有服用影響甲狀腺功能藥物者。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有一定可比性。所有研究對象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書，本研究經本院倫理委員會批準后進行。

1.2方法

1.2.1超聲心動圖檢查 入院第1天采用西門子公司Acuson Sequoia 512彩色多普勒超聲心動圖儀，探頭頻率2～4 MHz，患者左側臥位，采集LVEF、舒張早期E峰血流速度(E)、舒張晚期A峰血流速度(A)、E/A值、二尖瓣環舒張早期運動速度Em峰值(Em)及E/Em、左房舒張末期內徑(LAD)。超聲檢查均由同一醫師完成。

1.2.2生化指標檢測 采集患者空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，-80 ℃冰箱備存。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)測定血清N端前腦鈉肽(NT-proBNP)和IL-37水平。其中NT-pro BNP ELISA試劑盒由美國Roche公司提供，IL-37 ELISA試劑盒由英國Abcam公司提供。

1.2.3隨訪 所有患者隨訪2年，記錄患者的主要終點事件。

2 結 果

2.1基線臨床特征比較 DHF組LAD、E、E/A、二尖瓣環室間隔和側壁E/Em、血漿NT-proBNP和IL-37水平明顯高于對照組，而二尖瓣環室間隔和側壁Em明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。其余各指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2相關性分析 Pearson相關分析顯示，IL-37水平與LAD(r=0.473)、E/A(r=0.438)、二尖瓣環室間隔和側壁E/Em(r=0.517、0.498)、血漿NT-proBNP(r=0.512)水平均呈顯著正相關(P<0.05)。

2.3Cox回歸分析 單因素Cox回歸模型中，BMI、糖尿病、LVEF、二尖瓣環室側壁E/Em，二尖瓣環室間隔E/Em、NT-proBNP和IL-37與DHF患者的不良事件有關。Cox逐步多因素分析顯示，血漿IL-37和NT-proBNP是預測不良事件的重要指標。見表2。

表1 基線臨床特征比較

組別n吸煙史[n(%)]β-受體阻滯劑[n(%)]利尿劑[n(%)]胺碘酮[n(%)]LVEF(x±s,%)LAD(x±s,mm)E(x±s,cm/s)A(x±s,cm/s)對照組407(17.5)7(17.5)12(30.0)3(7.5)59.2±2.334.6±4.262.3±14.274.5±21.2DHF組8216(19.5)28(34.1)32(39.0)8(9.8)59.3±1.738.5±5.276.6±18.582.5±22.5t/χ20.0713.6420.9500.167-0.156-4.129-4.306-1.878P0.7900.0570.3300.6830.8760.0000.0000.063

組別nE/A(x±s)二尖瓣環室側壁Em(x±s,cm/s)E/Em(x±s)二尖瓣環室間隔Em(x±s,cm/s)E/Em(x±s)NT-proBNP(x±s,pg/mL)IL-37(x±s,pg/mL)對照組400.8±0.210.8±1.75.8±0.78.9±1.27.1±1.41 352.8±431.7103.5±21.5DHF組820.9±0.28.5±1.89.01±0.66.7±1.511.4±3.61 882.3±558.4148.9±27.2t/χ2-2.5936.745-26.2438.093-7.278-5.274-9.236P0.0110.0000.0000.0000.0000.0000.000

注：BMI為體質量指數

表2 Cox回歸分析

注：-為無數據

2.4生存率比較 以研究終點DHF患者生存率作為因變量，依據血漿IL-37中位數水平分成IL-37高表達(>97 pg/mL)組(n=42)和低表達(≤97 pg/mL)組(n=40)。IL-37高表達患者的24個月的存活率為78.6%，低表達患者的存活率為95.0%。2組整體生存曲線分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且低表達的患者的生存狀況要明顯好于高表達患者。見圖1。

圖1 生存率比較

3 討 論

IL-37在心血管疾病中扮演著重要的角色。CHAI等[4]發現IL-37水平在嚴重冠狀動脈鈣化患者血漿中明顯升高。JI等[5]首次證實了急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中抗炎細胞因子IL-37的水平明顯升高，并與LVEF呈負相關，還發現IL-37在伴有動脈粥樣硬化斑塊的患者體內表達。另一研究顯示，血漿IL-37可能在慢性心力衰竭中發揮作用，并可能成為CHF患者預后不良的一項新的預測指標[6]。這些研究都證明血漿IL-37可以作為心血管疾病的標志物。本研究中，DHF患者血漿IL-37水平較無癥狀且LVEF保持正常的對照組患者明顯升高。與LAD、二尖瓣環室間隔和側壁E/Em、血漿NT-proBNP水平呈正相關。而且多元Cox回歸分析顯示血漿IL-37是一種預測不良事件的獨立預測因子。這些都提示血漿IL-37水平變化可能是一種新的預測DHF患者預后不良的標志物。

E/Em為近年來發展起來的評價舒張功能較好的指標，一方面可以減少E波受左室前后負荷影響，同時也與左室舒張末期壓(LVEDP)和肺楔壓表現出良好的相關性[7]。本研究顯示，DHF患者的IL-37水平與E/Em呈正相關，E/Em升高提示患者心臟舒張功能較差，加大心室壁張力及壓力，使全身免疫反應激活并產生IL-37，而IL-37可能通過抑制IL-18等促炎作用來減低機體的炎性反應，但是這尚未能完全抵消自身的免疫激活，提示DHF患者血漿IL-37水平能反映患者臨床表現的嚴重程度。已有研究顯示，NT-proBNP是評估心臟功能受損嚴重程度的可靠生物標志物之一[8]。本研究中DHF患者的IL-37水平與NT-proBNP水平呈正相關。這些結果與以往的研究一致，血漿IL-37水平與炎癥相關標志物存在一定的相關性，且與ACS患者左心室功能受損程度有關[9]。有研究顯示，DHF的發生與心室結構重塑并伴隨炎性反應導致舒張期充盈壓和室壁應力提高，NT-proBNP水平釋放，并誘發血漿IL-37水平的增加等有密切關系[10]。本研究Cox逐步多因素分析顯示，血漿IL-37是預測不良事件重要的指標，而且隨訪2年，IL-37高表達患者的生存率明顯低于IL-37低表達的患者，提示血漿IL-37高表達是不良事件重要的預測指標，是獨立于其他臨床和實驗指標的獨立因素。

綜上所述，血漿IL-37水平的增加與DHF有關，并與DHF嚴重程度有關，可有望成為判斷DHF程度的生物標志物，但是本研究樣本量小，隨訪時間短，且未進行動物實驗，其機制還有待進一步研究。