替格瑞洛預防經皮冠狀動脈介入治療后主要心血管不良事件療效觀察

趙江龍 楊曉燕 孫煒

冠心病是臨床常見的心血管疾病, 病情嚴重者易引發心力衰竭或死亡, 經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)作為冠心病重要的治療方法得到廣泛應用,以氯吡格雷為基礎的雙聯抗血小板治療對于預防和減少經皮冠狀動脈介入治療后主要心血管不良事件, 比如缺血、血栓等不良事件具有重要的臨床地位, 已成為經皮冠狀動脈介入治療藥物的基石［1］。近年來以替格瑞洛為代表的新型P2Y12受體拮抗劑發展迅速, 且克服了氯吡格雷的許多不足。本研究選取220例行經皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者, 分析替格瑞洛預防其治療后主要心血管不良事件發生的臨床效果, 現匯報如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年3月～2017年2月于本院行經皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者220例, 隨機分為對照組和干預組, 每組110例?；颊吣挲g34～78歲, 平均年齡(65.3±5.1)歲；臨床癥狀：不穩定型心絞痛136例、急性心肌梗死84例。納入標準：患者診斷均符合冠心病臨床標準,具有經皮冠狀動脈介入治療指征［2］。排除標準：肝腎等器官存在嚴重疾病者；存在藥物過敏史者；感染嚴重者。

1. 2 方法 對照組給予氯吡格雷聯合阿司匹林進行治療, 經皮冠狀動脈介入治療前給予阿司匹林300 mg和硫酸氫氯吡格雷片［賽諾菲(杭州)制藥有限公司, 國藥準字J20130083, 規格：75 mg/片］300～600 mg頓服；術后給予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg, 1次/d, 連續服用1年。干預組給予替格瑞洛聯合阿司匹林進行治療, 經皮冠狀動脈介入治療前給予阿司匹林300 mg和替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司, 國藥準字J20130020, 規格：90 mg/片)180 mg頓服；經皮冠狀動脈介入治療后服用阿司匹林100 mg, 1次/d, 替格瑞洛90 mg,2次/d, 連續服用1年。

1. 3 觀察指標 對所有患者隨訪12個月, 統計對比兩組患者用藥后主要心血管不良事件發生情況, 包括血栓、再次梗死、心絞痛發作、出血等。

1. 4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

對照組主要心血管不良事件發生率為12.73%, 其中出現血栓1例、再次梗死5例、心絞痛發作6例、出血2例；干預組主要心血管不良事件發生率為10.91%, 其中出現再次梗死3例, 心絞痛發作4例, 出血5例；兩組主要心血管不良事件發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后主要心血管不良事件發生率對比(n, %)

3 討論

阿司匹林聯合P2Y12受體拮抗劑(主要是氯吡格雷)作為經皮冠狀動脈介入治療患者的經典雙聯抗血小板治療方案, 能降低患者的主要心血管不良事件、改善預后。但部分患者仍存在較高的心血管事件風險［3］, 目前多考慮與氯吡格雷抵抗有關［4］。氯吡格雷作為前體藥物, 需在肝臟主要經過CYP450 酶系中的CYP2C19 代謝為活性產物后才能發揮抗血小板聚集的作用［4］。CYP2C19* 2 功能缺失位點在亞洲人群中可高達60%, 其與減弱氯吡格雷抗血小板功能有著密切的關系［4］。替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑是一種非前體藥物, 可以直接和血小板表面P2Y12 受體結合而發揮抗血小板聚集的效應, 其經過CYP3A4 代謝, 它的抗血小板聚集效應不受基因多態性影響。研究發現:無論在氯吡格雷低效或者無反應者中, 替格瑞洛均能進一步增強抗血小板的作用［5］。

相關學者研究［6］發現, 負荷劑量的替格瑞洛(180 mg),30 min、2 h 后的血小板抑制率(IPA)為41%、88%；氯吡格雷600 mg相應的IPA為8%、41%。在中國急性冠狀動脈綜合征人群完成的后羿研究［7］發現服用替格瑞洛負荷劑量180 mg 后和氯吡格雷600 mg 負荷劑量2 h 后, IPA分別為48. 2%、9. 8%(P＜0.01)。替格瑞洛由于基本不受遺傳因素會影響藥效、起效迅速等優勢受到臨床的青睞［8,9］。本次研究結果顯示, 常規組主要心血管不良事件發生率為12.73%, 其中出現血栓1例、再次梗死5例、心絞痛發作6例、出血2例；干預組主要心血管不良事件發生率為10.91%, 其中出現再次梗死3例, 心絞痛發作4例, 出血5例；兩組主要心血管不良事件發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。上述結果考慮與樣本量偏小有關。但單純從總體缺血性心血管事件(血栓、再次心肌梗死、心絞痛再發)而言替格瑞洛組似乎略優于氯吡格雷組。

本次研究發現替格瑞洛組出血事件略高于氯吡格雷組。根據東亞悖論理論, 東亞人群具有更高的出血風險［10］。針對東亞人群的meta 分析顯示, 替格瑞洛組較氯吡格雷組顯著增加主要出血(9.4 VS 6.3%, P=0.043＜0.05) 與非冠狀動脈旁路移植術(CABG)相關的主要出血事件(6.49 VS 4.01%,P=0.045＜0.05)［11］。來自韓國的注冊研究發現［12］, 替格瑞洛組、氯吡格雷組兩組在6個月時復合終點差異無統計學意義(4.2% VS 4.9%, P=0.499＞0.05)。然而, 在替格瑞洛組主要和次要出血事件的發生率高于氯吡格雷組(2.6% VS 1.2%,P=0.008＜0.05；3.8% VS 2.5%, P=0.051＜0.05), 其中年齡 ＞75 歲或體重＜ 60 kg 亞組出血率更高。相關研究發現［13］, 75歲以上的老年人對于負荷劑量的替格瑞洛、氯吡格雷雖然出血風險有所增加, 但總體上減少了主要心血管事件。對于高缺血風險的患者而言, 替格瑞洛具有更為突出的優勢, 但應警惕其出血風險增加的趨勢。

在精準醫學時代, 對于個體的治療決策應是基于患者的內在生物學信息(如基因)以及外在臨床癥狀量身定制。個體化的抗血小板治療策略對于接受經皮冠狀動脈介入治療的患者顯得尤為重要。雖然已有部分針對不同地區或人群的指南或專家共識發布, 但如何將這些醫學證據合理的應用于實踐依然頗具挑戰［14］。既往對于經皮冠狀動脈介入治療后氯吡格雷低反應者, 多經驗性采用阿司匹林聯合加倍劑量氯吡格雷, CREATIVE研究發現這種雙聯抗血小板策略有獲益的趨勢, 但未達到統計學意義［15］。合理的檢測血小板功能, 個體化選擇不同的藥物逐步受到重視［16,17］。PHARMCLO研究中, 急性冠狀動脈綜合征患者被隨機分為基于CYP2C19等基因的基因精準治療組和傳統治療組, 觀察的主要終點事件為心源性死亡, 首次非致死性的心肌梗死, 非致死性的卒中以及出血學術研究會出血分級標準(BARC) 3～5級出血。結果發現基因治療組主要心血管不良事件明顯低于常規治療組［15.9% VS 25.9%, HR 0.58, 95%CI=(0.43, 0.78), P＜0.001］［18］。因此, 選擇合適的P2Y12受體拮抗劑不僅要考慮到患者的CYP2C19基因多態性問題、血小板反應性, 也要考慮到其合并的臨床危險因素缺血風險、出血風險。

綜上所述, 替格瑞洛作為新型的P2Y12受體拮抗劑預防冠心病經皮冠狀動脈介入治療后心血管不良事件發生的臨床效果較顯著, 且總體安全性良好, 對于具有中高危缺血風險或急診經皮冠狀動脈介入治療的患者個體化選擇十分必要。