運動介導AMPK調控線粒體質量控制的機制研究進展

張 坦，孫 易，丁樹哲

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運動介導AMPK調控線粒體質量控制的機制研究進展

張 坦1, 2，孫 易1,2，丁樹哲1,2

1. 華東師范大學 青少年健康評價與運動干預教育部重點實驗室, 上海 200241; 2. 華東師范大學 體育與健康學院, 上海 200241

作為高度動態化的細胞器，線粒體處于持續動態變化中，其生物發生、融合分裂和自噬之間的平衡對維持線粒體網絡穩態至關重要。骨骼肌線粒體的運動性適應包括兩個方面，即線粒體數量的增加及線粒體質量（結構與功能）的完善。運動不僅能夠促進線粒體生物發生，同時亦可誘導、促進線粒體自噬等逆向適應，其中腺苷酸活化蛋白激酶（Amp activated protein kinase, AMPK）被認為在其中發揮關鍵作用。本研究綜述了運動通過AMPK對線粒體質量控制產生的干預作用及具體分子機制。

運動；線粒體；質量控制；腺苷酸活化蛋白激酶

1 線粒體質量控制概述

線粒體是真核細胞內普遍存在的細胞器，做為細胞生物氧化磷酸化的重要場所，為機體提供大部分能量。然而，線粒體不僅是真核細胞的能量工廠，更是細胞信號轉導的調控中心。其中線粒體在氧化磷酸化提供ATP的同時伴隨有活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產生，過量的ROS則攻擊線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)、脂質及蛋白質等生物大分子物質，而且線粒體是ROS首先攻擊的靶點。受損線粒體堆積增加進而產生更多的ROS，最終使得氧化還原失衡，形成惡性循環。因此，及時清理受損線粒體并重復利用線粒體內容物，對于維持細胞產生ATP的能力和產生線粒體尤為重要。相應地，機體在長期進化過程中形成了一套完善的機制即線粒體質量控制（mitochondrial quality control, MQC）來確保線粒體數量及質量的相對穩定，其包括線粒體生物發生、動態變化（融合分裂）及自噬三個階段。首先，兩個受損線粒體相遇后經歷融合、分裂形成一個功能正常的線粒體和一個線粒體膜電位較低的線粒體，前者進入線粒體循環中重新發揮作用，而后者則不再執行功能，經線粒體自噬途徑被選擇性清除降解[17]（圖1）。

圖1 線粒體質量控制示意圖[17]

Figure1. Regulation of Mitochondrial Quality Control

注：biogenesis：生物發生；accumulation of damage：損傷累積；fusion：融合；fission：分裂；depoplarization：去極化；phagophore：吞噬泡；lysosome：溶酶體；autophagosome：自噬體；mitophagy：線粒體自噬；mitochondrial life cycle：線粒體生命循環。

2 運動調控線粒體質量控制的分子機制

2.1 運動通過激活AMPK/PGC-1α信號軸促進線粒體生物發生

線粒體生物發生是指細胞中新的線粒體形成的過程。然而需要注意的是，線粒體生物發生過程相對復雜，主要是由于線粒體是半自主細胞器，同時受細胞核基因與線粒體基因的雙重調控。已知線粒體中的蛋白質僅有少數是由線粒體基因編碼，其余99%的線粒體蛋白質均由細胞核基因編碼，所以，線粒體生物發生涉及兩個彼此分開的遺傳系統。研究表明，線粒體生物發生始于多個細胞核分子事件，其中過氧化物酶體增殖物活化受體γ輔激活蛋白-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha, PGC-1α）是目前已知調控線粒體生物發生最為關鍵的轉錄因子。在細胞核內，PGC-1α與轉錄因子相互作用，輔激活核呼吸因子2（nuclear respiratory factor-1/2, NRF-2），同時NRF2又輔激活核呼吸因子1（NRF1），從而上調NRF1和NRF的轉錄水平。上調的NRFs作為轉錄因子，進而激活一系列核基因編碼的線粒體蛋白基因序列，從而實現對線粒體生物發生過程中所需相關基因的調控[11]。

關于運動與線粒體生物發生的研究始于1967年，Holloszy等人[10]首次報道證實，運動能夠促進骨骼肌線粒體增生，即野生型動物肌肉比家養型動物肌肉含有更多的線粒體，同時，長期跑臺運動顯著增強大鼠骨骼肌的線粒體蛋白表達及酶活性，這一開創性的研究開啟了線粒體運動適應的研究之門。隨后一系列的研究證實，急性運動與長期運動均可促進骨骼肌中線粒體增生過程中關鍵蛋白的表達[18,21,34]。而且運動誘導的線粒體生物發生涉及一系列信號通路，其中PGC-1α對于運動誘導的線粒體增生意義重大。一方面，運動應激條件下，細胞質中的PGC-1α移位至細胞核內并通過與NRF1和NRF2共同轉錄線粒體組成蛋白及線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A, Tfam），而Tfam是參與線粒體DNA轉錄、復制以及擬核形成的重要因子。另一方面，運動應激下，PGC-1α移位至線粒體并與Tfam結合形成復合物，從而促進線粒體DNA的轉錄和復制[27]。由此可知，PGC-1α的移位以及與NRF-1/2、ERR、Tfam的結合是運動調控線粒體增生的關鍵環節。然而值得注意的是，近期的研究表明，轉錄因子EB（the transcription factor EB, TFEB）不僅是溶酶體生成的關鍵調控因子[30]，其同樣參與調控運動應激條件下線粒體的生物發生，而且不依賴于PGC-1α和PGC-1β[23]。但另有其它研究表明，運動引發的骨骼肌內TFEB表達上調和活性增強依賴于PGC-1α[7]，且TFEB可直接與PGC-1α基因的啟動子結合進而激活后者的基因表達[29]。這說明目前關于TFEB與PGC-1α、線粒體生成的研究尚未完全明了，仍需進一步的深入探討。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase, AMPK)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是機體重要的能量感受器。諸多研究表明，活化的AMPK可通過上調PGC-1α的活性進而促進線粒體的生物發生[5, 9]。運動、能量限制、肌肉收縮等刺激下，細胞內AMP/ATP比值增加到一定程度可激活AMPK，隨后活化的AMPK可直接磷酸化PGC-1α的Thr177和Ser538位點[12]，后者進一步移位至細胞核內并與轉錄因子NRF1和NRF2相互作用，從而激活一系列核基因編碼的線粒體蛋白基因序列[11]。其次，PGC-1α亦受翻譯后修飾的影響，尤其是乙?；土姿峄揎?。如前所述，肌肉收縮引發的能量變化可磷酸化AMPK，后者進而通過高濃度的NAD+激活沉默信息因子2相關酶1（silent mating type information regulation 2 homolog1, Sirt1），隨后Sirt1去乙?；疨GC-1α[25]而使其激活，從而觸發線粒體生物發生。此外，運動誘導的PGC-1α線粒體移位同樣依賴于AMPK[32]。值得一提的是，Rabinovitch等人[26]最新的研究結果表明，線粒體ROS（mROS）是一種生理性的AMPK激活劑，且mROS對于激活AMPK及其下游一系列級聯反應，如PGC-1α的活化和細胞自噬關鍵因子ULK1（uncoordinated -51-like-kinase 1）的磷酸化均是必需的。由上可知，AMPK作為關鍵信號分子，在運動調控的線粒體生物發生進程中具有不可替代的中心調控作用，且運動應激條件下引發的機體能量代謝的變化及mROS的生成均可能激活AMPK，進而促進線粒體生物發生。

2.2 運動可能通過激活AMPK/MFF信號通路促進線粒體分裂

作為細胞內重要的供能細胞器，線粒體功能是機體生理病理變化中的關鍵指證。在正常生理狀態下，細胞內線粒體處于動態變化中，包括線粒體形態和結構的變化、線粒體在細胞內分布的變化、單個線粒體的分裂再生與線粒體之間的相互融合。線粒體的動態變化包括線粒體的融合與分裂，且融合分裂事件主要由多種蛋白質精確調控完成。參與線粒體融合的關鍵分子有線粒體融合蛋白1/2（mitofusin1, Mfn1; mitofusin2, Mfn2）、視神經萎縮相關蛋白1（optic atrophy, OPA1）等，其中線粒體外膜（outer mitochondrial membrane, OMM）的融合由Mfn1/2介導，線粒體內膜（inner mitochondrial membrane, IMM）的融合則由OPA1介導；參與線粒體分裂的關鍵分子有動態相關蛋白1（dynamin-related protein 1, DRP1）和線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission 1, Fis1），其中OMM的分裂由DRP1介導調控，Fis1或線粒體分裂因子-1（mitochondrial fission factor, MFF）可募集DRP1至受損線粒體。進一步研究顯示，DRP1定位至OMM依賴于Fis1，但也有研究發現，哺乳動物敲除Fis1并未影響DRP1的定位[2]，這說明Fis1對于線粒體分裂可能是非必需的，而其它關鍵性分子，如MFF對于DRP1的定位及線粒體分裂則起關鍵作用[39]。

然而，目前關于運動對線粒體動態變化影響的研究并不多，且多聚焦于不同方式運動對線粒體融合分裂相關基因表達的影響層面。早期研究表明，一次性跑臺運動可顯著降低SD大鼠及人體骨骼肌中線粒體融合相關基因Mfn1、Mfn2的表達[1,4]，但近期有研究顯示，一次性抗阻運動對線粒體融合分裂基因的表達均無影響，同時，長期抗阻運動或抗阻運動結合熱量限制則均能顯著增加融合基因Mfn1、Mfn2、OPA1的表達[15,16]，這說明不同方式、不同強度運動介導的線粒體融合的分子機制可能不同。此外，與線粒體融合對運動的應激反應不同，一次性跑臺運動及長期跑臺運動均顯著上調線粒體分裂相關基因Fis1的表達[1,4]。

以上研究結果說明，目前關于運動與線粒體融合分裂的研究有限，尤其是關于運動調控線粒體融合分裂的分子機制的研究較少。值得注意的是，Toyama等人[33, 38]最近研究發現，活化狀態的AMPK能夠磷酸化MFF Ser155/Ser172位點，進而募集DRP1定位至OMM，隨后開啟線粒體分裂，而且MFF的磷酸化缺失可抑制線粒體分裂，阻礙線粒體自噬，這說明AMPK誘導的MFF磷酸化對于線粒體分裂及線粒體自噬是必需的。因此推測，運動可能通過激活AMPK，磷酸化MFF，進而促進線粒體分裂及隨后的線粒體自噬。

2.3 運動通過激活AMPK/mTOR/ULK1信號途徑促進線粒體自噬

線粒體自噬是指在氧化損傷、營養缺乏、細胞衰老等應激條件下，細胞內的線粒體發生去極化損傷，其中兩個受損線粒體經融合分裂過程形成一個功能正常的“健康線粒體”和一個線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential, MMP）較低的線粒體，后者被特異性包裹進入自噬體中并與溶酶體結合，從而完成損傷線粒體的降解清除，維持線粒體穩態。關于損傷線粒體如何被自噬體識別，目前研究普遍認為PINK1/Parkin（PTEN-induced putative kinase protein1/Parkin）、Bnip3（BCL2 and adenovirus E1B 19kDa protein-interacting protein 3）/ Nix（NIP3-like protein X, NIX, 又稱BNIP3L）以及FUNDC1是介導線粒體自噬的關鍵通路，其中PINK1/Parkin是最為經典的線粒體自噬途徑。PINK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，正常生理條件下，PINK1合成后不斷轉移至線粒體并與線粒體外膜轉運酶（translocase of the outer membrane, TOM）結合形成一個700 kDa的復合物進而進入線粒體膜間隙[19]，隨后又與線粒體內膜轉運酶（translocase of the inner membrane, TIM）作用，并被內膜菱狀蛋白（presenilin-associated Rhomboid-like protein, PARL）迅速降解[13]。因此健康線粒體中PINK1的含量較低，其自噬活性處于基礎水平。在損傷、衰老等應激狀態下，線粒體膜電位下降，PINK1不再向內膜轉運及與TOM結合，而是定位于線粒體外膜并從細胞質中募集Parkin至損傷線粒體。Parkin是一個E3泛素連接酶，可級聯泛素化下游的一系列線粒體蛋白，如線粒體裝配調節因子（mitochondrial assembly regulatory factor, MARF）、Mfn1/Mfn2和電壓依賴性陽離子通道蛋白1（voltage-dependent anion selective channel protein , VDAC）等。最終抑制受損線粒體的流動性及其與正常線粒體的融合，促進自噬體對受損線粒體的特異性識別并包裹，使得受損線粒體得以清除。與PINK1/Parkin不同，Bnip3/Nix途徑介導調控哺乳動物紅細胞中線粒體的降解，一方面，Nix可與Bcl-2競爭性結合來解離Bcl-2/Beclin1復合物，誘發自噬。另一方面，Nix不僅參與募集Parkin至受損線粒體，還可與LC3蛋白直接結合并招募LC3至損傷線粒體，進而激活線粒體自噬[24]。此外，2012年，Liu等人[22]首次鑒定出了一種在缺氧條件下參與調控哺乳動物線粒體自噬的線粒體膜蛋白FUNDC1。在低氧條件下，蛋白激酶Src磷酸化FUNDC1 的LIR Thy18位點，抑制FUNDC1與LC3的相互作用，進而下調線粒體自噬活性。但同時低氧刺激亦能募集ULK1至受損線粒體，ULK1進而磷酸化FUNDC1的Ser17位點，誘導線粒體自噬[35]，這說明低氧誘導的線粒體自噬途徑并非單一，而可能是多條通路共同作用的結果。此外，Chen等人[3]近期的研究結果表明，FUNDC1不僅通過與LC3b結合進而激活線粒體自噬，它還可與DRP1和OPA1相互作用進而調控線粒體融合或分裂。

圖2 AMPK介導運動調控線粒體質量控制的分子機制示意圖[5]

Figure2. The Molecular Mechanisms of Exercise-induced AMPKRegulating Mitochondrial Quality Control

注：實線箭頭代表已經被證實的通路，虛線箭頭代表運動介導的可能通路。

以往關于線粒體的研究主要集中于線粒體生成等正向適應領域，對于線粒體自噬這一“逆向適應”領域的報道較少。隨著研究的深入，發現運動不僅促進線粒體生成（正向適應），也能激活線粒體自噬。諸多研究顯示，在線粒體自噬的進程中，一系列級聯放大信號事件參與其中。迄今為止，研究較為深入的是AMPK/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）/ ULK1途徑。在正常生理狀態下，mTOR磷酸化ULK1 Ser757位點，阻礙AMPK與ULK1的相互作用，進而降低ULK1的活性并抑制其與Atg13、FIP200結合形成ULK1-Atg13-FIP200復合物，從而確保細胞自噬處于基礎水平[14]。而運動、能量限制、白藜蘆醇、AICAR等應激因素可激活AMPK進而促進線粒體自噬?；罨腁MPK可磷酸化TSC-2（tuberous sclerosis complex 2），下調Rheb-GTP，從而抑制mTORC1的活性[31]；也可磷酸化接頭蛋白Raptor，增加Raptor與14-3-3蛋白的結合，從而阻礙Raptor與mTOR或mTOR底物的結合[8]，解除mTOR對ULK1 Ser757位點的磷酸化抑制作用，誘導ULK1與AMPK結合，隨后AMPK磷酸化ULK1 Ser317/Ser467/Ser555/ Ser637/Ser777/Thr574位點，增強ULK1活性并促進ULK1-Atg13-FIP200復合體的形成[14,20]。在ULK1的諸多磷酸化位點中，Ser555位點被認為是AMPK的主要磷酸化靶點[6]。進一步的研究結果也證實，AMPK激活劑AICAR能夠上調ULK1 Ser555的磷酸化水平，解除mTOR與ULK1-Atg13-FIP200復合體之間的作用，促進線粒體自噬。此外，有研究顯示，AMPK不僅能夠通過磷酸化TSC2和Raptor途徑抑制mTOR活性，其還可通過抑制mTOR向溶酶體的定位來激活線粒體自噬[28]。值得注意的是，近期有研究證實，AMPK被激活后通過抑制mTOR可引發TFEB的去磷酸化，隨后TFEB移位至細胞核內并參與調控一系列與溶酶體活性和自噬密切相關的基因表達[9, 37]。

以上研究結果說明，運動、能量限制、白藜蘆醇、AICAR等應激因素可激活AMPK，活化狀態的AMPK不僅通過磷酸化TSC2和Raptor，抑制mTOR的活性，增加AMPK與ULK1的相互作用，上調ULK1的活性，激活線粒體自噬；同時，AMPK還可抑制mTOR向溶酶體的定位進而上調線粒體自噬。

3 研究小結

運動對線粒體質量控制具有關鍵調控作用[5,36]，其中AMPK是運動調控線粒體質量控制的匯聚點。首先，運動通過激活AMPK/PGC-1α途徑增加線粒體生物發生；其次，運動可通過上調AMPK/MFF信號軸促進線粒體分裂；此外，運動亦可通過誘導AMPK/mTOR/ULK1通路激活線粒體自噬途徑。

然而，關于運動與線粒體質量調控的研究仍存在一些亟待解決的關鍵問題:1）AMPK是調控線粒體質量控制機制的樞紐，但AMPK是否存在于線粒體中目前仍舊未知。鑒于線粒體是機體能量產生的重要場所，而AMPK又是對能量變化極其敏感的感受器，因此推測AMPK可能定位于線粒體中，但該假設亟需進一步的研究證實[9]。2）PINK1/Parkin是目前已知調控線粒體自噬最為經典的途徑，但AMPK及其下游靶基因是否參與調控PINK1/Parkin途徑尚未明確?；隰驶杌镩g氯苯腙（carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone, CCCP）不僅是AMPK的激活劑，同時還可誘導PINK1/Parkin調控的線粒體途徑，因此推測AMPK及其下游靶基因可能參與調控PINK1/Parkin途徑。3）已有研究表明mROS是AMPK的激活劑，對于激活AMPK及其下游一系列級聯反應不可或缺。但運動應激引發的mROS生成增多能否通過激活AMPK進而調控其下游的一系列通路仍缺乏直接證據。4）已知活化的AMPK可引發TFEB移位至細胞核內并參與調控自噬相關基因的表達，且TFEB亦被證實參與調控運動應激下線粒體的生成。但目前鮮見研究報道AMPK能否通過促進TFEB的核轉位，進而同時調控線粒體生物發生和線粒體自噬。除此之外，TFEB調控的線粒體生成途徑是否依賴于PGC-1α也尚未有定論。雖然目前關于運動與線粒體質量控制的研究仍存在較多空白，但不可否認的是，以上問題的解決將有助于人類更加充分地認識運動調控線粒體質量控制的分子機制，并為今后線粒體相關疾病的治療提供理論依據。

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The Research Progress of Mechanisms of Exercise-Induced AMPK Regulating Mitochondrial Quality Control

ZHANG Tan1, 2, SUN Yi1, 2, DING Shu-zhe1, 2

1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention, Ministry of Education, East China Normal University, Shanghai 200241, China; 2. East China Normal University, Shanghai 200241 China.

Mitochondria are highly dynamic organelles that under continuous dynamic changes, and the balance between mitochondrial biogenesis, mitochondrial dynamics and mitophagy is crucial to maintain mitochondrial network. The mitochondrial adaption induced by exercise in skeletal muscle includes coordinated improvements in quantity (content) and quality (structure and function). Regular exercise training has known to promote mitochondrial biogenesis, but recent work has demonstrated that it also has a profound impact on mitochondrial dynamics (fusion and fission) and clearance (mitophagy), among which Amp activated protein kinase (AMPK) is considered to play an important role. In this paper, AMPK mediated effect and molecular mechanism of exercise on mitochondrial quality is reviewed.

G804.7

A

1002-9826(2018)06-0097-06

10.16470/j.csst.201806013

2017-01-06；

2018-09-02

國家自然科學基金資助項目（31671241）。

張坦,女,在讀博士研究生,主要研究方向為運動適應與線粒體調控, E-mail: zhangtan9999@126.com。