慢性阻塞性肺疾病免疫紊亂致病機制的概述

唐 琦，常曉悅

（1．內蒙古科技大學包頭醫學院，內蒙古 包頭 014000；2．包頭市中心醫院，內蒙古 包頭 014000）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是全球范圍內高發病率和高死亡率的慢性疾病之一。根據2017新版GOLD指南定義為持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限，通常由有害顆?；驓怏w暴露引起和/（或）肺泡異常而導致”[1]，是一種可預防、可通過治療進而延緩病情進展的慢性疾病。COPD的致病因素非常復雜，至今未能完全闡述整個病程的病理生理過程。但是目前有研究發現該疾病存在免疫功能紊亂及粘膜免疫屏障功能受損等病理改變，同時此疾病發生、發展與吸煙及遺傳關系密切，有研究表明患者即使戒煙，但疾病病程仍能進展，同時也有實驗表明存在遺傳易感性[3]。本文主要介紹上述T淋巴細胞亞群及粘膜的sIgA在慢性阻塞性肺疾病病理改變過程中的作用機制。

1 T淋巴細胞亞群免疫機制在COPD的表現

cd4+t細胞增殖可以在copd患者的氣道和肺組織中觀察到，cd4+t淋巴細胞在不同類型細胞因子的作用下分化成不同亞型的cd4+t淋巴細胞。如th1、th2、th17、treg細胞等（2）。不同cd4+t細胞的不同免疫介導功能，COPD基礎的病理解剖可表現為慢性炎癥改變，Th17 CD4+淋巴細胞合成IL-17激活支氣管成纖維細胞，上皮細胞和細胞平滑肌細胞，誘導它們產生促進細胞因子募集的促炎細胞因子中性粒細胞和它們的局部滲透，從而加重了COPD患者的臨床癥狀。因此，氣道中性粒細胞和巨噬細胞數量的增加和炎癥細胞因子的增加與延中成都的惡化直接相關。而Th17在中性粒細胞的聚集產生氣道慢性炎癥中其重要作用[3]。在一些研究中指出若出現Th17減少亦可導致呼吸道粘膜的細菌易感性，進而加重COPD病情進展，造成更加嚴重的肺功能減低的情況發生。長期接觸香煙煙霧提取物（CSE）可抑制肺炎鏈球菌誘導的單核細胞來源的樹突狀細胞（MDDC）成熟和Th1和Th17細胞因子的分泌。T細胞分化其中有IL-1β，IL-6，IL-12和IL-23（這是Th17極化所必需的）。這也從一個方面指出了COPD患者容易反復出現細菌感染導致急性加重的原因。同時研究中觀測到Th17細胞在COPD患者外周血中增多的現象，而且這種細胞數量的增加與氣流受限程度呈正相關，也就是說COPD越嚴重Th17細胞越多，可能是COPD即使遠離煙霧刺激環境病情仍進行性加重的原因之一。在蘇琳等人[4]發現CD8+T淋巴細胞與FEV1/FVC呈顯著負相關，同時整個T淋巴細胞亞群與患者肺功能并不構成相關性，可以認為是T淋巴細胞亞群的失衡參與了整個COPD的病程過程中，其中的CD4+T細胞及CD8+T細胞群落中的免疫平衡在COPD患者整個細胞免疫中失衡導致其致病，同時也能說明COPD是全身系統疾病而不僅僅是肺臟本身問題。

2 呼吸道粘膜免疫球蛋白-sIgA在慢性阻塞性肺疾病的作用機制

在人體免疫中粘膜免疫是機體抵抗病原菌的第一站，在與外界相通的粘膜即呼吸道、消化道、泌尿道等處粘膜均有分布。單指呼吸道粘膜完全展開就近400平方米的面積，故對于機體抵抗外原病菌發揮著巨大的作用。粘液相關淋巴內酯（麥芽）是發生局部特異性免疫反應的主要部位。麥芽中的b細胞主要產生分泌性的b細胞，這是因為表達b細胞的b細胞傾向于沉降在根瘤組淋巴結和固有的淋巴組織層。大量由粘膜部分刺激產生的siga細胞分泌到粘膜表面，成為粘膜。局部抗病性微生物感染的主要機制，對于慢性阻塞性肺疾病的基礎病因存在阻塞性肺氣腫，阻塞性肺氣腫是前期表現，此類患者在病情初期即出現粘膜免疫缺陷，即存在SIgA在呼吸道粘膜處缺乏現象。因為長期的慢性氣道炎癥粘膜的完整性造成破壞，是粘膜上皮細胞受損影響了SIgA的分泌，造成COPD患者的粘膜免疫缺陷。在Bradley W.Richmond基礎實驗中對于多聚免疫球蛋白受體缺陷（即pIgR基因缺失的小鼠不能在粘膜表面形成SIgA）的小鼠觀察中發現，此類型小鼠會隨時間增長肺部發生COPD病理改變，同時由于粘膜免疫的缺失導致極易發生定植菌，故容易發生感染導致急性加重病情。在一項臨床試驗中發現在慢性阻塞性患者小氣道（直徑小于2 mm）SIgA水平則與正常對照組相比出現粘膜表面減少。即存在小氣道SIgA缺乏癥的COPD患者粘膜表面存在缺陷，其即使患者戒煙后粘膜仍允許定植細菌穿過上皮屏障繼續存在持續的炎癥和氣道壁重塑，加重病情進展。也有人研究嚴重程度不同COPD患者及正常者之間在BALF中SIgA的研究，結果顯示隨COPD疾病的加重在BALF中的SIgA水平持續下降[5]。

慢性阻塞性肺疾病是全身免疫性疾病，對于終末期的COPD患者急性加重時有發生，目前較為常見的急性加重的原因是感染，其次氣候變化等因素導致的急性加重也同時存在，此時患者一般不能進行肺功能評估，即使病情緩解后仍然存在不能配合肺功能檢查問題出現，故臨床急需能評估病情有相對簡單的操作方式，評價患者細胞免疫功能，適度的進行免疫治療可能會改善患者病情，故我們仍然需要大量的臨床試驗來證明上述問題，盡量緩解病人的病情進展，提高生活質量。