鼓舞與困惑，機遇迎挑戰2018年婦科腫瘤學臨床的3大熱點問題*
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張國楠

610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 婦科腫瘤中心

對于婦科腫瘤學臨床來說，2018年無疑是值得回味的一年，其中至少有3大熱點問題頗受學界的關注與熱議。首先是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制劑在卵巢癌維持治療中的療效取得了革命性的突破，其代表性藥物奧拉帕利(Olaparib)8月在我國大陸獲準上市，12月美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)又批準其用于有BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療[1]。其次是宮頸癌的分期從單一的臨床分期，終于發展到了手術病理分期[2]。再次，《新英格蘭醫學雜志》發表了兩項關于早期宮頸癌腹腔鏡手術與開腹手術生存預后比較的臨床研究，結果微創的腹腔鏡手術竟然敗給了開腹手術[3-4]。這些臨床熱點問題，令我們喜憂參半。喜，自不待言；憂，需要我們正確面對與理解、冷靜思考，進而拿出解決問題的方法。為此，本文對這些問題進行評述。

1 PARP抑制劑改變了卵巢癌的治療模式

卵巢癌發病隱匿，缺乏典型臨床表現和早期診斷方法，大約70%以上患者在就診時已屆晚期。徹底的初次腫瘤細胞減滅術+術后系統化療、新輔助化療后間歇性腫瘤細胞減滅術(NACT+IDS)+化療是目前治療晚期卵巢癌的兩種主要治療模式，盡管使晚期卵巢癌患者的近期療效有所提高，但即使化療后達到完全緩解(complete remission,CR)，仍然有70%的患者在2年內復發，5年生存率不盡人意，長期滯留在30%～40%。因此，如何推遲卵巢癌患者的復發時間進而提高其生存率，一直是臨床亟待解決的難題。

為了減少卵巢癌患者治療后的近期復發，婦科腫瘤學者們一直在嘗試對完成系統化療后的患者進行維持治療，以期減少或推遲復發，但由于一直沒有滿意的藥物及方法，所謂維持治療就是繼續化療，這令剛結束系統化療患者的身體狀況難以承受維持化療的副反應，所以效果不理想，并未改善尷尬的現狀。因此，卵巢癌患者在術后完成6～8個療程的化療后，達到CR即停止治療，進入隨訪觀察期直至腫瘤復發才進行再次治療。由此可見，卵巢癌一線治療后的隨訪觀察是被動之舉，并不令人放心。顯然，尋找有效的維持治療藥物與方法是推遲復發進而提高5年生存率的突破口。以奧拉帕利為代表的PARP抑制劑在卵巢癌中的維持治療是當前卵巢癌的研究熱點[5]。

1.1 相關臨床研究基礎

奠定PARP抑制劑用于卵巢癌維持治療的臨床研究，主要是Study 19[6-7]、SOLO2 Ⅲ期臨床試驗[8]和SOLO1 Ⅲ期臨床試驗[9]。Study 19是第一項針對不論是否有BRCA突變的、鉑劑敏感、復發性、此前至少完成兩線含鉑化療且對最近一次含鉑化療部分緩解(partial remission,PR)或CR的高級別漿液性卵巢癌患者的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床研究。結果顯示不論BRCA 是否突變，“鉑敏感”的卵巢癌患者都能從奧拉帕利的維持治療中獲益[7]。SOLO2是一項針對既往接受過至少2線以上化療、鉑劑敏感、有BRCA1/2突變的復發性卵巢癌患者的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。研究表明奧拉帕利維持治療可延長有BRCA突變鉑敏感復發性卵巢癌患者的無進展生存期(progressiong-free survival,PFS)。SOLO1是一項針對含鉑化療后PR或CR、BRCA基因突變、新診斷晚期高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌患者的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床研究，旨在評估奧拉帕利單藥作為一線維持療法的安全性和療效，研究結果顯示奧拉帕利組能夠至少延長新診斷晚期卵巢癌患者的PFS達3年之久，即奧拉帕利組可延長PFS達49.8個月，而安慰劑組中位PFS僅為13.8個月。

1.2 卵巢癌進入維持治療新時代

奧拉帕利的主要作用機制是在同源重組缺陷(DNA雙鏈修復缺陷)的腫瘤細胞中，通過阻斷DNA單鏈損傷修復發揮“合成致死”殺死腫瘤細胞[10]。研究表明，“鉑敏感”的卵巢癌患者在含鉑化療后，均能從奧拉帕利的維持治療中獲益[7]。由此可見，盡管BRCA突變是PARP抑制劑的適應證，但臨床研究顯示鉑敏感患者應用PARP抑制劑均能獲益，因此，應用PARP抑制劑不一定必須檢測BRCA，但突變患者的獲益會更大。

奧拉帕利對新診斷BRCA突變晚期卵巢癌患者在含鉑化療達到CR、PR后的維持治療中顯著有效，治療組有60%以上的患者3年無復發，提示奧拉帕利具有一線化療后維持治療避免復發的巨大潛能。果然不出所料，FDA于2018年12月19日批準了奧拉帕利用于攜帶有BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療[1]，這是首個正式提出卵巢癌維持治療的藥物，今后是否會擴大到同源重組修復缺陷以及化療后達CR的患者的維持治療，我們翹首以待。這已經改變了目前卵巢癌治療的模式與現狀。我們期盼PARP抑制劑能開啟卵巢癌治療的新篇章，從而造福卵巢癌患者。

2 宮頸癌的分期從單純臨床分期發展為手術病理分期

迄今為止，宮頸癌的分期一直沿用國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)主要基于臨床盆腔婦科三合診檢查的臨床分期方法(其中只有I期和IV期涉及病理分期)，而且一旦開始針對腫瘤進行治療，分期就不能更改。宮頸癌也就成為婦科三大惡性腫瘤中唯一沒有手術病理分期的腫瘤，蓋因篩查普及不夠，晚期宮頸癌的比例較高，大多數不能手術而是采用同步放化療之故。

2.1 新舊分期的變遷[2]

2018年10月，FIGO修改并頒布了新的宮頸癌分期標準，允許影像檢查和病理診斷結果參與分期。影像學檢查方法包括彩超、CT、MRI以及PET-CT等。分期中以IA、IB、III 期的變化較大，具體體現在：(1)IA期取消了對腫瘤浸潤寬度的要求，IA期中浸潤深度等于3 mm者由舊版的IA1期更改為IA2期；(2)IB期由之前的IB1與IB2兩個亞類更改為IB1～IB3三個亞類，舊版的IB1中癌灶等于4 cm者及IB2期在新版中都歸為IB3；舊版的IB1期癌灶小于4 cm部分被分為了IB1(癌灶最大徑線<2 cm)和IB2期(2 cm≤癌灶最大徑線<4 cm)兩個亞類；(3)IIA期中癌灶等于4 cm者由舊版的IIA1期變更為IIA2期；(4)根據影像或者術后病理診斷結果增加了IIIC期(盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結受累，無論腫瘤的大小與范圍)，只有盆腔淋巴結轉移者為IIIC1期，腹主動脈旁淋巴結轉移者為IIIC2期。需特別注意的是，增加使用符號r(影像學)和p(病理學)，表明用于劃分IIIC期病例是影像學還是病理診斷的結果。例如：如果影像學顯示盆腔淋巴結轉移分期為IIIC1r，如果經病理證實分期即為IIIC1p。所使用的影像學方法及病理學技術類型都應該記錄。

2.2 更接近TNM分期

TNM分期主要是記錄淋巴結和腫瘤轉移部位，而FIGO新分期在這方面已經和TNM分期緊密結合，與TNM分期在描述腫瘤病變累及范圍方面已經完全一致[2]。除了病理，FIGO 2018分期還納入了影像學與臨床檢查元素，因此，新分期更像臨床與手術病理分期的結合。這更有利于婦科腫瘤醫師與放療醫師之間更好的交流。

2.3 分期對應的治療改變

手術和放化療仍然是宮頸癌的首選治療方法。手術適合于早期患者，根據病變分期與患者生育意愿情況，可以個體化的選擇宮頸錐切術、筋膜外全子宮切除術和根治性子宮切除術，手術路徑可以是開腹、陰式或者腹腔鏡手術。具體實施[2]：(1)IA1期無淋巴脈管間隙受浸(lymph-vascular space invasion,LVSI)、手術切緣(-)又渴望保留生育功能者可以選擇宮頸錐切術，術后需嚴密隨訪；已經完成生育和年老患者，選擇筋膜外全子宮切除術(I型或者A型術式)；(2)IA1伴LVSI、IA2期，選擇II型或者B型術式，應行盆腔淋巴結切除術或行前哨淋巴結評估；若患者渴望生育，則可考慮行宮頸錐切或根治性宮頸切除術，應同時行盆腔淋巴結切除術；(3)IB1、IB2和IIA1期應該選擇III型或者C型術式，同時行盆腔淋巴結切除術；IB1期渴望保留生育功能者，可以行根治性宮頸切除術；(4)IB3和IIA2選擇以鉑為基礎的同步放化療。選擇手術患者的指征，婦科盆腔檢查還是主要的依據，手術的優點在于：(1)術后的病理診斷有利于制定術后輔助治療方案；(2)對于放療不敏感的腫瘤，可以起到較好的治療作用；(3)將卵巢移至放射野外，從而保留卵巢功能；(4)對于年輕患者，可以保護其卵巢功能與性功能。

應該注意的是，臨床要盡快理解、適應并使用新分期，剛開始使用時，建議在分期后面注明FIGO 2018，這樣才能信息對等便于交流。

3 宮頸癌腹腔鏡手術遭遇滑鐵盧，我們該怎么辦？

3.1 腹腔鏡手術是目前治療早期宮頸癌的主流選擇

自1898年以來，根治性(廣泛性)子宮切除術一直是治療早期尤其是年輕子宮頸癌患者的主要方法之一。近年，微創手術(腹腔鏡或機器人輔助)發展迅猛，在很多地區與醫院已經替代了開腹手術。腹腔鏡手術解剖層次清晰，視野寬闊，手術出血少,住院時間短，手術范圍與切除的淋巴結數目不差于甚至優于開腹手術。腫瘤的治療結局和開腹手術相似，而手術引起的膀胱功能障礙、下肢淋巴水腫等并發癥也低于開腹手術[11]。因此，腹腔鏡手術一直受到業界醫患的推崇與選擇。然而，2018年11月Ramirez[3]和Melamed[4]等發表于《新英格蘭醫學雜志》的文章顯示，與開腹手術比較，腹腔鏡手術患者的復發率與死亡率更高、生存率更低。在腫瘤生存率這一剛性指標面前，微創手術的一切優點似乎都蒼白無力。自1992年微創手術治療宮頸癌27年以來，遭遇了前所未有的質疑與致命一擊。

3.2 令人震驚的研究結果

Ramirez等[3]的研究結果顯示，早期宮頸癌患者腹腔鏡和開腹組的4.5年無瘤生存(disease-free survival,DFS)分別為86%與96.5%；腹腔鏡組3年DFS也顯著低于開腹組(91.2%vs97.1%,P=0.002)；根據年齡、BMI、腫瘤分期、LVSI、淋巴結轉移、ECOG評分校正后，腹腔鏡組3年DFS仍顯著低于開腹組(91.5%vs97.5%,P<0.001)；3年OS腹腔鏡組也低于開腹組(93.8%vs. 99.0%)；局部復發率腹腔鏡組高于開腹組(5.64%vs1.28%)，患者死亡率腹腔鏡組也高于開腹組(4.4%vs0.6%)。

Melamed等[4]的研究是聯合了哈佛大學、哥倫比亞大學、MD安德森癌癥中心，包含了美國國家癌癥數據庫(NCDB)和由美國國立癌癥研究所維護的監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫等兩個大型數據庫數據的回顧性隊列研究，涉及2010～2013年IA2和IB1期宮頸癌2 461例，其中腹腔鏡手術患者1 225例(49.8%)。中位隨訪45個月，4年死亡率腹腔鏡組和開發組分別為9.1%與5.3%，P=0.002；2000～2006年(開展腹腔鏡手術之前)，宮頸癌術后4年相對存活率保持穩定，年變異率為0.3%；2006～2010年(開展腹腔鏡手術之后)，4年相對存活率每年下降0.8%，P=0.01。結果顯示，腹腔鏡手術者比開腹手術者OS更短。

猶如晴天霹靂，震驚與困惑，這兩項研究結果顛覆了人們對腹腔鏡手術的傳統認知。難道宮頸癌腹腔鏡手術真的“OUT”了？要被打入冷宮了？

3.3 科學審視“腹腔鏡劣效”的研究結果

Ramirez等[3]的研究是前瞻性、多中心的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，循證醫學級別很高，不可忽視。但分析發現，該研究的一些細節仍值得進一步推敲與商榷。(1)研究中心太多，平均病例太少。研究中的631例患者分別來自33家醫院，在研究的10年間(2008～2017年)，平均每家醫院入組約20例，每年每家醫院僅入組2例。病例數如此之少，醫生的手術技能與經驗難以保證，勢必影響手術的結局。(2)復發患者比較集中。腫瘤復發的患者主要集中在14家醫院中，提示醫生這一影響因素不可忽視。(3)沒有進行同一分期的分層研究，缺乏低?；颊?腫瘤直徑<2 cm)兩種手術方式的生存結局的比較；(4)復發病例主要是盆腹腔局部復發，這種種植轉移提示應該加強無瘤技術的意識與防范。(5)該研究包括了腹腔鏡手術學習曲線的開始階段，醫生的微創手術技能尚不夠成熟，這會影響手術的結局，而非腹腔鏡手術本身的問題。

3.4 否定腹腔鏡手術為時尚早

如果僅憑上面兩篇文章就否定腹腔鏡手術在早期宮頸癌的治療作用與價值，顯然不是嚴謹的科學態度。但是，對于RCT研究結果也不能忽視。中華醫學會婦科腫瘤學分會已經開始組織腹腔鏡與開腹手術治療早期宮頸癌的國內多中心真實世界研究，我們期盼像這樣設計更加合理科學的研究結果問世，如此才能明辨是非，腹腔鏡手術對宮頸癌生存的影響也才能塵埃落地。

3.5 思考與治療策略

在新的指南或研究結果出來以前，我們應該謹慎行事，客觀評估，基于整合的研究結果向患者提供詳細的治療咨詢，評估患者接受腹腔鏡手術或者開腹手術的個體風險與獲益。我們需要思考的問題與治療策略包括但不限于：嚴格無瘤技術與操作;CO2氣腹對腫瘤細胞增殖的影響;舉宮器的改進或無舉宮器操作;對于腫瘤直徑>2 cm者(尤其是FIGO IB2期)不宜直接選擇腹腔鏡手術，可考慮在新輔助化療后手術,減少氣腹氣壓的波動變化,從陰道環切并取出子宮[12];重視宮頸癌的嗜神經侵襲(PNI)，嚴格保留神經的手術指征[11]，加強技能培訓，保證足夠長的腹腔鏡手術學習曲線時間，注意綜合治療等。做好每一個環節與細節，盡力減少腫瘤的復發。

4 小 結

2018年，婦科腫瘤學3個臨床熱點問題比肩接踵，都集中發生在下半年， 有鼓舞有困惑，有機遇更有挑戰。在未來的臨床實踐中，相信PARP抑制劑的一線維持治療能給卵巢癌患者帶來更多的福音；FIGO臨床病理分期能更細化分層診治宮頸癌患者。同時，我們應加強宮頸癌微創手術治療的選擇與管理，嚴格腹腔鏡手術的適應證，強化無瘤觀念，切實做好無瘤技術，規范手術治療與術后輔助治療，同時需做好醫患溝通，才能達到療效與腹腔鏡手術安全性的完美結合。