心肌梗死后左心室附壁血栓患者體循環栓塞發生情況及不同種類抗凝藥物治療效果分析

晁鵬，李杰，陳曉洋，王勇，任澎

作者單位：830001 烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區人民醫院 心內科

左心室附壁血栓（LVT）是心肌梗死后最常見的并發癥之一，出現血管介入治療之前，隨著心肌梗死的發病率逐年提高，LVT的發病率也隨之不斷提高，一度占據心肌梗死患者的20%～60%[1-3]，并且LVT大大增加了體循環栓塞（如腦栓塞等）的風險，從而增加心肌梗死的病死率，自經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術興起，LVT的發病率逐漸降低至4%～15%[4-6]，盡管如此，LVT依然是威脅心肌梗死患者的疾病之一[7]。2013年美國心臟病學會/美國心臟協會基金會（ACCF/AHA）關于急性ST段抬高型心肌梗死的指南指出，對于心肌梗死后LVT形成的患者，建議服用至少3～6個月的口服抗凝藥物[8]，其中雙聯抗血小板聚集（DAPT）聯合口服抗凝藥物是最經典的治療方案，但其出血風險隨之提高[9]，那么對于急性心肌梗死后LVT形成的患者新型口服抗凝藥物（NOAC）與傳統維生素K抑制劑在療效與安全性方面的優劣，以及服用抗凝藥物的最佳時間，尚乏研究，本研究主要探究心肌梗死后LVT形成患者新型口服抗凝藥物及傳統維生素K拮抗劑的優劣以及口服抗凝藥物最佳時間的選擇。

1 資料與方法

研究對象：收集2012-01至2017-12所有就診于我院確診急性心肌梗死后LVT形成的145例患者作為LVT組，隨機抽取同時間段明確診斷為急性心肌梗死但未形成LVT的238例患者作為對照（非LVT組）。隨機的方法采用簡單隨機抽樣法，按照2012-01至2017-12明確診斷心肌梗死患者（除外LVT形成）的就診時間，按順序將其編號，之后運用Excel 2007產生隨機數，抽取產生的隨機數所對應的患者作為非LVT組；對于心肌梗死后LVT的診斷，主要通過經胸超聲心動圖[10，11]，排除標準：（1）在住院期間死亡的患者；（2）嚴重的精神疾病患者；（3）不同意接受隨訪，并不同意參與研究的患者。在隨訪的過程中有31例患者失訪（其中LVT組9例，非LVT組22例），最終LVT組有136例，非LVT組有216例患者參與了研究，告知每位患者研究的目的，并簽署知情同意書。

治療:對于明確診斷為急性心肌梗死的患者給予DAPT聯合低分子肝素抗凝治療；LVT組的患者出院后繼續長期口服維生素K抑制劑華法林或NOAC利伐沙班，口服華法林的患者，建議其每周監測國際標準化比值（INR），INR值最好維持在2.0～3.0之間，根據INR值進行藥物劑量的調整；使用利伐沙班的患者，采用利伐沙班10 mg/d共5天，隨后15 mg/d或20 mg/d的抗凝策略；一般對于急性ST段抬高型心肌梗死的患者盡量行急診PCI術，支架術后給予DAPT至少1年。對于非LVT組出院后一般未給予抗凝治療（合并心房顫動除外）。

隨訪及終點：對于納入的患者我們通過查詢其住院病歷資料、門診病歷資料及電話隨訪的方式進行隨訪。 主要終點事件為體循環栓塞（SE），定義為具有臨床或超聲影像學的栓塞證據，包括腦栓塞、冠狀動脈栓塞、下肢動脈栓塞等。次要終點為出血，定義為任何形式的出血，包括中等量的出血及大量或危及生命性的出血，出血的標準以1993年GUSTO標準定義[12]。

統計學處理 ：統計學處理運用SPSS 19.0進行，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，不符合正態分布的計量資料以中位數表示，計數資料及等級資料以中位數表示。符合正態分布及計量資料進行t檢驗，不符合正態分布的計量資料進行秩和檢驗，計數資料進行卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。生存分析運用Kaplan-meier法進行，運用COX風險回歸模型調整混雜因素，進行多因素分析。

2 結果

兩組的基線資料比較（表1）:年齡、Killip心功能分級≥2級、CHA2DS2-VASC評分、LVEF、急診PCI、口服抗凝藥物、前壁心肌梗死兩組差異具有統計學意義（P均＜0.001），其余基線資料差異均無統計學意義（P均＞0.05）。兩組患者共有287例（81.5%）接受了急診PCI術，有65例（18.5%）未接受急診PCI術，其中54例（83.1%）未接受急診PCI術的原因為超過時間窗，還有4例（6.2%）患者因為不同意行急診PCI術而未行血運重建，7例（10.8%）因為在當地醫院行溶栓治療而未行急診PCI術。

表1 LVT組與非LVT組基線資料的比較[例(%）]

LVT組中所有患者均接受DAPT治療，有126例（92.6%）患者在DAPT的基礎上加用口服抗凝藥物，10例（7.4%）患者未接受過口服抗凝治療，其中6例有明顯的出血風險，既往曾經發生過大出血，2例拒絕抗凝，2例原因不清；在接受抗凝治療的患者中，有70例（55.6%）服用華法林抗凝，56例（44.4%）服用利伐沙班抗凝。

中位隨訪 33.8個月期間，LVT組51例（37.5%）患者堅持使用口服抗凝藥物，使用抗凝治療的中位時間為8.3個月。隨訪期間停用抗凝藥物的原因為出血事件（n=16，21.3%）、隨訪過程中血栓消失（n=51，68.0%）、其余的無法追溯其停用抗凝藥物的原因（n=8，10.7%）。

在隨訪期間，LVT組共有23例（16.9%）新發體循環栓塞，其中腦栓塞16例（11.8%），下肢栓塞4例（2.9%），腸系膜上動脈栓塞2例（1.5%），冠狀動脈栓塞1例（0.7%）；非LVT組新發體循環栓塞11例（5.1%），5例（2.3%）為腦栓塞。單因素回歸模型分析兩組在體循環栓塞事件的發生方面差異有統計學意義（HR=5.8， 95%CI：1.51～8.98，P＜0.001）。運用多因素COX回歸模型調整相關混雜因素后，兩組差異仍有統計學意義（HR=5.13，95%CI： 1.67～8.74，P＜0.001）（ 表 2）， 同 時 單 因素COX回歸模型結果提示急性心肌梗死后的患者中，LVT、心房顫動、Killip心功能分級≥2級、前壁心肌梗死、為體循環栓塞的獨立危險因素（P＜0.05），而急診PCI、LVEF、口服抗凝藥物為體循環栓塞的保護因素（P＜0.05）。

表2 單因素及多因素COX回歸模型分析急性心肌梗死后發生體循環栓塞的預測因素

LVT組中口服華法林的患者和口服利伐沙班的患者，基線資料在Killip心功能分級≥2級、LVEF、急診PCI、前壁心肌梗死方面兩組差異有統計學意義（P均＜0.05），其余差異均無統計學意義（P均＞0.05）（表3）。隨訪過程中，口服華法林患者中12例（17.1%）出現新發體循環栓塞，口服利法沙班患者有2例（3.6%）出現新發體循環栓塞，Kaplan-Meier法分析兩組在栓塞事件方面差異有統計學意義（HR=2.138，95%CI：1.086～3.974，P=0.029）， 在調整相關混雜因素后，兩組差異仍有統計學意義（HR=1.80 ，95%CI：1.39～3.87，P=0.033）， 同 時 結果得出心房顫動、Killip心功能分級≥2級、前壁心肌梗死為體循環栓塞發生的獨立危險因素（表4）。在出血方面，華法林組共11例（15.7%）出血，利伐沙班組5例（8.9%）出血，兩組差異無統計學意義（HR=1.14， 95%CI： 0.832～1.245，P=0.320）。

最后根據患者口服抗凝藥物（包括華法林與利伐沙班）時間的四分位數將患者分為4個時間段，分別是 ＜5個月、5～11個月、12～14個月、15～18個月，其發生栓塞事件分別為7例、4例、2例、1例，而發生出血事件分別為4例、5例、3例、4例。運用Kaplan-Meier法進行分析顯示4個時間段在栓塞事件方面差異有統計學意義（P=0.021），而在出血方面差異無統計學意義（P=0.087）。

表3 70例口服華法林與56例口服利伐沙班患者的基線資料比較[例(%)]

表4 多因素COX回歸模型分析服用華法林及利伐沙班發生體循環栓塞的預測因素

3 討論

出現血管介入治療之前，隨著心肌梗死的發病率逐年提高，LVT的發病率也隨之不斷提高，一度占據心肌梗死患者的20%～60%。尤其是在前壁心肌梗死，LVT的發生率更高[13]。近年來，隨著PCI的興起，以及各種藥物治療（如抗血小板聚集、抗動脈硬化）的日漸完善，LVT的發病率漸漸降低[5]，甚至有學者認為，在PCI時代里，LVT已經不能成為心肌梗死后常見的并發癥，更不需要繼續預防性抗凝治療，但由于近年來，心肌梗死后LVT的流行病學調查結果不一，2016年Robinson等[14]就LVT是否能夠成為心肌梗死后常見的并發癥這一問題進行了薈萃分析，結果表明，LVT依然是心肌梗死后常見的并發癥之一，其病死率及致殘率仍居高不下。本研究就心肌梗死后LVT形成患者的抗凝治療進行進一步探究。

本研究顯示在隨訪過程中，LVT組患者的體循環栓塞事件發生率為16.9%，非LVT組患者為5.1%，這與既往的研究資料相符[15]。生存分析發現LVT是新發體循環栓塞的獨立危險因素，同時多因素研究發現LVT、心房顫動、Killip心功能分級≥2級、前壁心肌梗死可作為急性心肌梗死后體循環栓塞的獨立危險因素，而LVEF、急診PCI、口服抗凝藥物可作為體循環栓塞的保護因素，在抗凝藥物的選擇方面NOACs在減少新發體循環栓塞事件方面明顯優于傳統的華法林，且NOACs在出血方面與華法林差異無統計學意義。在服用抗凝藥物的時間方面，我們發現隨著抗凝藥物使用時間的延長，體循環栓塞事件的發生率隨之降低，但出血事件并不會隨之增高，這提示，延長抗凝藥物的使用時間對于心肌梗死后LVT形成患者安全且有效。

以往的研究中關于體循環栓塞的研究很多，有研究證實高齡、心力衰竭、心臟擴大、心房顫動等均為體循環栓塞的主要危險因素[16]，在本研究中，我們發現LVT、心房顫動、Killip心功能分級≥2級、前壁心肌梗死均為體循環栓塞的獨立危險因素，而口服抗凝藥物、LVEF及心肌梗死患者行急診PCI術為體循環栓塞的保護因素，而傳統的高齡并不是體循環栓塞的危險因素，這與既往的資料不符，分析其原因可能是本研究的樣本量較少，且在納入患者時有選擇偏倚，并且本文納入的高齡患者的人數較少，所以仍然需要更進一步研究證實LVEF和高齡是否會提高急性心肌梗死患者發生體循環栓塞的風險。

在以往的研究中，也有學者關注到對于心肌梗死的患者合適且高效的抗凝所帶來的益處，在2014年Goto等[17]對12 716例接受PCI的患者進行了研究，發現只有37.7%的患者治療范圍內時間（TTR）≥65%，而這37.7%患者的腦卒中發生率明顯低于TTR＜65%的患者，2017年Maniwa等[15]也得到了相同的結果，發現對于急性心肌梗死合并LVT的患者，TTR≥50%患者的體循環栓塞的發生率是明顯小于那些TTR＜50%的患者。但上述研究中均采用傳統的華法林進行抗凝治療，但未提及新型口服抗凝藥物，本研究納入的患者中部分使用利伐沙班進行抗凝治療，通過分析發現利伐沙班對心肌梗死后LVT形成患者的抗凝作用要優于傳統的維生素K抑制劑華法林，且在此基礎上并不增加患者的出血風險，但由于樣本量較小，且為回顧性隊列研究，其論證等級不高，期待有大型的隨機臨床試驗去證實在心肌梗死后LVT形成的抗凝治療中，維生素K抑制劑與NOAC的優劣。

在最近的ACCF/AHA以及歐洲心臟病學會（ESC）指南[8，18]中指出對于心肌梗死后LVT形成患者至少服用口服抗凝藥物3～6個月，本研究對患者口服抗凝藥物的時間也進行了進一步分析，分析得出口服抗凝藥物的時間越長，發生體循環栓塞的概率越低，同時發現口服抗凝藥物的時間與出血風險差異無統計學意義，也就是說，延長口服抗凝藥物的時間，可能在減少體循環栓塞事件發生，且并不會增加出血的風險，但由于本研究隨訪時間短，口服抗凝藥物發生出血事件可能并未達到高峰，所以不排除隨著口服抗凝藥物時間的延長，出血風險增加的可能性，故仍期待隨訪時間更長的研究來進一步證實此問題。

本研究存在諸多不足，首先對于LVT的診斷方面，心臟磁共振成像（CMR）[11]在診斷心肌梗死后LVT方面具有較高的敏感度和特異度，但限于客觀因素，入組患者無法完善CMR檢查，可能會出現漏診情況，其次本研究為回顧性隊列研究，其論證等級一般，無法達到很高的論證等級，第三本研究選取的樣本量較少，可能會存在選擇偏倚，信息偏倚等，故期待大規模的隨機雙盲臨床試驗去進一步探討此問題。