功能磁共振成像的質量控制進展*

路偉釗 董克江 崔 棟 焦 青 邱建峰*

功能磁共振成像技術(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是腦科學領域較為流行的成像技術，其提供了一種無創式探測大腦活動的手段。在過去的20年里，關于fMRI的科研論文多達40000篇[1-2]。質量控制可以保證fMRI研究的可靠性，在fMRI研究中至關重要，但是相比于fMRI的研究論文，fMRI質量控制的論文數量偏少，且最近一則研究質疑了fMRI的基本統計方法，使得fMRI質量控制重新受到業界關注[3]。

目前，有多種質量控制方法可以探測磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)設備的分辨率、信噪比(signal-to-noise ratio，SNR)、幾何畸變率及鬼影等[4-6]。但是，這些質量控制方法不足以保證高可靠性的fMRI研究，其原因如下。

(1)血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)信號占總信號的比例≤5%，提取BOLD信號需要克服一系列噪聲干擾[7-8]。而且，記錄大腦的認知活動過程需要較高時間穩定性的成像設備。fMRI采用快速成像序列，如平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列、梯度回波(gradient recalled echo，GRE)序列等，對MRI設備的時間分辨率和時間穩定性提出了較高的要求[8-14]。因此，基本的磁共振質量控制方法不足以應對fMRI掃描環境，需要針對fMRI的質量控制方法。

(2)理想情況下，通過fMRI掃描可以得到高質量的fMRI數據，然而技師的操作錯誤、被試的生理運動和配合程度都會對fMRI數據質量產生影響，故針對fMRI數據的質量控制方法可以最大程度的避免上述情況的發生，保證fMRI數據較高的質量。

1996年，Weisskoff等[15]提出了一種探測MRI設備穩定性的有效方法，這是最早關于fMRI質量控制的研究。1998年，Simmons等[7]提出了基于休哈特控制圖的質量控制方法。近年來，研究人員提出了多種fMRI質量控制工具和方法，包括fMRI質量控制體模[7-14]、質量控制標準[16-18]、fMRI數據的質量控制方法[16-20]。同時，質量控制也開始出現在fMRI數據處理軟件中[21-22]。實時fMRI技術和在線質量控制程序的出現，可以及時的發現fMRI掃描中的誤操作[23-25]和fMRI數據中出現的一些問題[26-28]。時至今日，一些著名的研究機構和研究計劃，如人腦連接組計劃(human connectome project，HCP)[29]、功能生物醫學信息研究網絡(function biomedical informatics research network，FBIRN)[30]均研發了針對fMRI的質量控制方案，一些高水平的fMRI研究也將質量控制視為重要的一部分[29-30]。

1 磁共振基本質量控制方法

對于MRI設備的質量控制，最直接的方法就是讓專業工程師前往每一個測試中心進行設備調試和校準，HCP和FBIRN開展的多中心研究都采用了這種方法[29-30]。然而，此方法較為耗時，且主觀性成分較大。主流的MRI設備廠商，如通用電氣、西門子、東芝等，都擁有專門的質量監測方法以及監測軟件。

體模是MRI設備常用的標準質量控制器，通常用于協助MRI設備的質量分析、質量評價和校準。最為常見的磁共振質量控制體模被稱為“水?！?，如美國體模實驗室的Magphan系列體模、美國放射學會(American College of Radiology，ACR)體模等[4]。水?？梢詼y試醫用MRI設備的一些基本參數，如分辨率、SNR、幾何畸變率、均勻度及鬼影等[4-6]。然而，這些基本的質量控制方法并不能滿足fMRI研究的質量控制需求。

2 fMRI質量控制體模及質量控制標準

2.1 fMRI質量控制體模

水模同樣可以應用于fMRI的質量控制當中。利用定制的個性化水?？梢詼y試fMRI中重要的質量控制指標，如設備穩定性[15]、運動偽影[31]及幾何畸變率[32]等。水模與其他技術手段相結合，可以測量SNR、信號鬼影比(signal-to-ghost ratio，SGR)及信號漂移等指標[7]。

除液體之外，瓊脂糖凝膠作為組織等效材料經常用作磁共振體模的填充物[29，32]。不同濃度的瓊脂糖凝膠混合硫酸銅或其他溶液可以獲得接近人腦組織MRI的T1和T2。FBIRN的質量控制方案采用了瓊脂糖凝膠作為填充物的圓柱形體模[29，31-32]。目前，有兩類BOLD信號仿真體模。

(1)第一類BOLD信號仿真體模。瓊脂糖凝膠作為填充材料，采用機械轉動的方式仿真BOLD信號變化[8-10]。這一類型的體模通常由內、外兩個圓柱體組成[9-10](如圖1a所示)。外圓柱在fMRI掃描過程中保持靜止，起著基線信號的作用。而內側圓柱與手動搖桿或者電機連接，在fMRI掃描時持續轉動，產生激發態信號。內側圓柱通常分為若干隔間，每一個隔間填充不同濃度的瓊脂糖凝膠。隨著內側圓柱的轉動，填充不同濃度瓊脂糖的隔間分別經過感興趣區(region of interest，ROI)如圖1b所示。由于瓊脂糖凝膠濃度改變會導致磁化率的變化，內側圓柱的轉動會引起信號的動態改變，進而可以模擬BOLD信號的變化(如圖1c所示)。通過常用的fMRI掃描序列，如EPI或GRE序列可以檢測到第一類體模的信號變化。利用第一類體?？梢詼y量諸如SNR、對比噪聲比(contrast to noise ratio，CNR)等質量控制指標，以此衡量醫用MRI設備的穩定性，第一類體模構成及信號等如圖1所示。

圖1 第一類BOLD信號仿真體模示圖

(2)第二類BOLD信號仿真體模。利用射頻(radiofrequency，RF)[11-13]、材料的極化特性[14]等電學原理在MRI設備的主磁場中產生局部磁場不均勻性，由此引起BOLD信號的改變。第二類體模通常由電學單元和外側的容器構成，電學單元通過光纖接入電腦，利用電腦控制信號的產生和變化。容器中可以盛放富質子態介質，如瓊脂糖凝膠混合硫酸銅溶液[11]、油[12]以及摻釓水合物[13]。利用電學原理作用于介質中，電流進入介質當中會引起磁場畸變，而MRI設備會捕捉這種畸變，并最終轉換為BOLD信號的改變。Cheng等[11]通過fMRI掃描和數據處理，證明了第二類BOLD信號仿真體模的實用性，第二類BOLD信號仿真體模構成及信號如圖2所示。

圖2 第二類BOLD信號仿真體模示圖

在兩類體模中，第一類成本低且容易制作，但需要在fMRI掃描同時手搖或者電動操作，信號控制不便，且瓊脂糖凝膠久置易脫水。第二類可控性更高，更適合作為fMRI系統的質量控制器。

2.2 fMRI質量控制指標

作為fMRI質量控制實施過程中的金標準，質量控制指標是質量控制過程中的必要部分。在過去的20年間里，研究人員提出了多種fMRI質量控制指標，較為常用的有：SNR[7，11，15，17，22]、SGR[7]、CNR[9，14，34]、信號波動噪聲比(signal to fluctuation noise ratio，SFNR)[17-18，33-34]、百分比信號變化(percent signal change，PSC)[9，15-18，34]、去相關半徑(radius of decorrelation，RDC)[17]等。質量控制指標的測量通常需要借助fMRI質量控制體模，而這些質量控制指標會反應fMRI系統的噪聲及穩定性等情況。

(1)SNR。SNR是科學和工程領域常用的度量標準，在fMRI質量控制中，SNR常用來評價醫用MRI設備的穩定性。Friedman等[17]采用FBIRN的質量控制體模來測量MRI系統的SNR。掃描參數設置按照FBIRN質量控制方案中建議的掃描參數，得到體模的磁共振圖像。定義體模中心的位置為ROI，SNR可以通過ROI內信號與變化量之比計算得到。Simmons等[7]同樣采用了類似的計算方法。研究人員還提出了若干SNR相關的質量控制指標，如SNRo、瞬態SNR(tSNR)等。SNRo定義為ROI內平均信號與平均變化量的比值[33]。tSNR是用來衡量fMRI信號時間序列中微弱信號變化的重要指標，其定義為ROI內瞬態信號與瞬態變化量的比值[34]。

(2)CNR。CNR是fMRI質量控制體系中重要的質量控制指標，依賴于信號波動以及噪聲。CNR的測量需要借助第一類BOLD信號仿真體模[8-9]。Tovar和Olsrud等采用第一類BOLD信號仿真體模，其CNR[8-9]計算為公式1：

式中ΔS=SA-SB，SA和SB分別對應第一類BOLD信號仿真體模2個不同旋轉位置的磁共振信號，σ指fMRI數據時間序列的標準差。

除體模輔助計算CNR的方法外，Geissler等[20]提出了一種基于任務態fMRI數據計算CNR的方法。試驗中被試者張開和閉合右手，CNR的計算公式與公式(1)類似，此時ΔS為任務態相關的信號變化，而σ為非任務相關的時間序列標準差。

(3)SFNR和PSC。SFNR和PSC是FBIRN關于fMRI質量控制方案中最重要的質量控制指標。利用FBIRN的質量控制體模，SFNR定義為ROI內平均信號強度與總噪聲標準差的比值[17，34]。根據定義可以看出，SFNR對各種類型的噪聲較為敏感，常用于衡量醫用磁共振系統的穩定性和噪聲情況。PSC是fMRI中最為有效的質量控制指標，因PSC可以直接反應信號的BOLD效應[15-17]。由于BOLD信號的平均變化率≤5%，如果PSC＞5%，表明信號變化不是完全由BOLD效應引起的[7-8]。PSC的測量和計算同樣需要借助體模，如FBIRN的質量控制體?；蛘叩谝活怋OLD信號仿真體模。PSC定義為ROI內信號標準差與平均信號強度的百分比數值。

3 fMRI數據的質量控制

針對fMRI系統的質量控制方法不足以保證高質量和高可信度的fMRI研究，技師的錯誤操作、被試者的頭動以及被試者的配合度都會影響fMRI研究結果，而且這些問題通常無法避免。因此，研究人員提出了一系列質量控制方法和指標來檢測這些問題，如實時fMRI技術可以監測被試者的配合度及頭動參數等，在線質量控制系統可以及時發現fMRI數據存在的問題。

3.1 實時fMRI技術和fMRI數據在線質量控制

fMRI掃描結束后，技師應立即對數據進行質量檢查，確保獲得完整和高質量的fMRI數據。事實上，有許多關于fMRI實時監控的研究，所用的技術被稱為實時fMRI技術[35]。雖然目前實時fMRI技術被廣泛應用于神經反饋、腦機接口等[35]研究中，但是其最直接的應用是監測fMRI數據掃描，進行實時的質量控制[23]。利用實時fMRI技術，研究人員得以實時監測信號漂移[23]、被試者的頭動[24-25]及心肺運動[26]等。很多研究機構在實時磁共振技術的基礎上研發了在線質量控制系統和程序，用來檢測fMRI數據的噪聲尖峰、掃描穩定度、幾何畸變率以及鬼影等[27-28]。對于HCP，采集的fMRI數據會被傳送到一個名為“IntraDB”的在線數據庫中，然后進行數據質量檢查[36]。除此之外，實時fMRI技術還可以用來監測被試者的行為及生理數據，在任務態fMRI中有著廣泛的應用[26]。

3.2 fMRI數據的質量控制指標

對于醫學影像數據來說，有很多質量控制指標，如SNR、均方誤差及均方根誤差等[19]。傳統的醫學圖像質量控制指標注重空間分辨率，而fMRI采用快速成像技術，對于fMRI而言，時間分辨率比空間分辨率更加重要[19]。因此，傳統的醫學圖像質量控制指標不適用于fMRI圖像的質量控制。

噪聲和生理運動同樣對fMRI數據有較大影響。fMRI圖像的質量控制離不開MRI系統和質量控制體模，故所述的fMRI質量控制指標同樣適用于fMRI圖像的質量控制。生理運動，如頭動、呼吸及心跳等對fMRI數據中引入額外噪聲[37]。在生理運動中，頭動是fMRI主要的噪聲源，研究人員通常采用固定模具和保護墊來包裹被試者的頭部，減少fMRI掃描過程中的頭動，但頭動通常是無法避免的[24-25，29]。在fMRI中，衡量頭動的指標包括6個基本頭動參數[38-39]、均方根頭動[30，41]、逐幀位移(framewise displacement，FD)[41-42]及絕對位移[40-42]等。

(1)6個基本頭動參數。6個基本頭動參數由Friston等[38]提出，包含平動和轉動。平動又分為X軸、Y軸和Z軸方向的平動，轉動又分為繞X軸(pitch)、繞Y軸(roll)和繞Z軸(yaw)的轉動。fMRI的數據處理軟件(如統計參數圖等)可以計算6個基本頭動參數的均值和極大值，并可以設置剔除閾值[21-22]。通常情況下，平動的閾值一般設置為0.5 mm或者1 mm，轉動的閾值一般設置為0.5°或者1°。此外在組分析時，建議將頭動參數作為協變量，以去除頭動對實驗結果的影響。

(2)FD。FD是衡量每一個時間點相對于前一個時間頭動的標量指標。Power等[41]給出的FD計算為公式2：

式中Δdix、Δdiy和Δdiz分別為X軸、Y軸和Z軸3個平動方向位移的差分形式，Δαi、Δβi和Δγi表示3個轉動方向位移的差分形式。所述差分為后向差分，計算轉動位移時需要將角度投射到一個半徑為50 mm的球面上，將角度轉換為毫米計算。

有眾多研究人員提出了不同的FD計算方法。Jenkinson等[43]定義FD為位移的均方根標準差，Van Dijk等[44]將FD定義為fMRI數據每個體素在每個時間點相對于相鄰時間點平動位移的均方根。腦影像數據處理與分析(data processing analysis for brain imaging，DPABI)軟件可以計算以上各種FD的均值和最大值[22]。Power等[42]將FD的剔除閾值設為≥0.5 mm，該閾值被fMRI研究廣泛采用。

4 fMRI統計分析中的質量控制

除fMRI系統和fMRI數據的質量控制方法外，fMRI研究的成功率還很大程度依賴于一些其他因素，如fMRI樣本量及統計分析方法。雖然fMRI已經成為神經領域最流行的工具之一，但是至今大多數fMRI研究均采用默認的一般線性模型(general linear model，GLM)進行統計分析，而且采用統計學上較為寬松的團塊水平校正[3]。Eklund等[3]研究發現，傳統的統計分析方法以及寬松的團塊水平校正會導致假

陽性率高達70%以上，該研究引起了fMRI領域廣泛重視。因此，統計分析對fMRI研究同樣重要。

4.1 樣本量

樣本量對fMRI研究的統計功效影響很大[45-47]。有研究表明，小樣本量會增加假陽性概率，降低統計功效[46-47]。但樣本量多少才算足夠，Carp等[48]統計了2007-2012年的241篇fMRI研究論文發現，兩組對比實驗中每一組的樣本量均值為14.75，單組研究中樣本量均值為15。Poldrack等[49]統計了2011-2015年的1131篇fMRI研究論文，發現兩組對比實驗中每一組平均有19個樣本，單組研究中每組平均有28.5個樣本。在最新的研究中，Yeung[50]統計了2017年的388篇fMRI研究文章，發現多組研究中平均每組的樣本量為33。

Chen等[32]研究了信度、敏感度以及陽性預測值(positive predictive value，PPV)與樣本量的關系，發現在兩組對比實驗中，當總樣本量低于80(每組樣本量低于40)時，信度、敏感度和PPV均較低。因此，建議在進行fMRI實驗前，采用統計功效分析軟件，如PowerMap、G*Power等[51-52]對樣本量的統計功效進行分析，提前確定好適合的樣本容量，同時，應提倡實驗數據共享和多中心合作。

4.2 統計分析和多重比較校正

常用的fMRI統計分析方法分為兩類，一類是假設驅動的統計分析方法，SPM、功能性神經影像分析(analysis of functional neuroimages，AFNI)等fMRI常用的數據處理軟件就是采用假設驅動的統計分析方法[21]；另一類是數據驅動的分析方法，如主成分分析[53]、獨立成分分析[54-56]等。數據驅動的統計分析方法在去噪、腦網絡的計算方面更有優勢，而假設驅動的統計方法可重復性較高[55-57]。

對于常用的假設驅動統計分析方法，GLM是最常用的統計分析模型，可以進行單組、兩組和多組間的統計分析。統計之后，需要進行多重比較校正，常用的多重比較校正方法有族系誤差(familywise error，FWE)校正、錯誤發現率(false discovery rate，FDR)校正等。最近的研究表明，團塊水平的校正會導致較高的假陽性率[3]。為了檢驗fMRI結果的信度，研究人員提出了許多質量控制指標，如可重復性[45]、族系誤差率[3，45]以及重測信度[45，58]等。最近的研究表明，置換檢驗結合無閾值簇群增強(threshold-free cluster enhancement，TFCE)技術可以在族系誤差率、重測信度等方面取得較好的平衡[45]。因此，在fMRI的統計分析中，應選用較嚴格的體素水平的FWE或者FDR校正，同時推薦置換檢驗結合TFCE技術的校正方法。

5 展望

fMRI領域經過20年的長足發展，質量控制已成為fMRI研究不可或缺的重要部分，并取得了一定的進展，如FBIRN和HCP的質量控制標準[16-18，29]、fMRI體模[8-14，19，29]。然而，全世界有數以萬計的醫用MRI設備，不同的MRI設備情況不同，掃描環境各異，fMRI的質量控制仍然面臨著諸多挑戰，故應建立世界范圍內統一的質量控制標準。對于fMRI數據而言，應提倡數據共享、多中心合作。

隨著fMRI持續發展，新技術不斷涌現，需要開發新型的質量控制方法應對日益發展的fMRI技術。