難治性白癜風的治療進展

李 曼 王利娟 趙明福 張艷坤 丁曉嵐 徐前喜 杜 娟

白癜風是一種常見的獲得性色素脫失性疾病，臨床表現為無癥狀的皮膚黏膜白斑，常發生于頭面部及肢端等摩擦部位。根據我國六省市白癜風流行病學調查研究顯示，我國白癜風的患病率為0.56%[1]，雖然此病無自覺癥狀，但色素脫失常影響患者的生活質量，同時造成嚴重的精神負擔。

國內外指南均提出白癜風的治療目標為控制皮損發展、促進白斑復色。中國的《白癜風診療共識(2014版)》提出根據患者疾病分期、型別、皮損面積、部位、年齡、病程等因素制定有效、合理方案，然而有些患者的皮損遵循共識依然不能控制或復色，如特殊部位白斑(黏膜及薄嫩部位、毛發部位、肢端部位)、大面積白斑和殘留不規則白斑等。2013年黃海艷等[2]曾對特殊部位白癜風治療進行了文獻綜述，而近年來白癜風治療方法發展迅猛，本文即針對近年來難治性白癜風的治療新進展進行了綜述，旨在為臨床醫生治療難治性白癜風提供更多的選擇。

1 黏膜及薄嫩部位白癜風

1.1 口唇部位 口唇部位白癜風首選外用藥治療，常用外用藥包括0.1%或0.03%他克莫司、1%吡美莫司等鈣調磷酸酶抑制劑，0.025%前列腺素E2凝膠等。對于唇部藥物治療無效的穩定期患者可以考慮手術治療。唇部大面積白斑可采用負壓吸皰法，小面積白斑可行鉆孔移植，累及下唇內側1/3以下的白癜風患者可行局部切除縫合術或黏膜皮瓣推進術。

1.1.1 局部切除加縫合 Shilpa等[3]對30例累及下唇內側1/3的白癜風患者行局部切除縫合術，術后隨訪6個月，其中29例患者唇部形態恢復正常，僅1例白斑復發。

1.1.2 黏膜皮瓣推進術 黏膜皮瓣推進術是用于切除病變唇粘膜的常用術式，其術后不良反應主要為唇部外翻以及皮瓣缺血壞死。Reddy等[4]首次將黏膜皮瓣推進術用于治療唇部白癜風患者，該患者術后皮瓣處復色及愈合良好，未出現上述不良反應。

1.1.3 紋身 唇部紋身是治療唇部白癜風的一種安全、有效、美觀的方法，與此相關的不良反應包括過敏性肉芽腫、假性淋巴瘤等。Francis等[5]對30例患有下唇白癜風的患者進行唇部紋身，100%患者對術后效果表示滿意，術后無不良反應發生，27例患者完成術后1年隨訪，其中18例患者呈持久性復色。

1.2 生殖器部位 外陰部位白癜風由于無毛發覆蓋，對藥物治療反應不佳。因此對于頑固且局部無殘留色素的外陰白斑，手術治療不失為一種安全有效的方法。

1.2.1 微小皮瓣移植術 微小皮瓣是經由表皮或超薄皮片加工后形成的微小皮片。Gupta等[6]對4例男性外生殖器部位和1例女性外陰部位穩定期白癜風患者進行局麻下微小皮瓣移植術，術后4周內，復色程度達60%～70%，4個月后所有患者達到幾乎完全復色，無不良反應發生。

1.2.2 自體表皮培養移植 自體表皮培養移植術于1981年首次用于臨床，主要用于治療大面積燒傷和巨型黑素細胞痣的治療。Matsuzaki等[7]人用該方法治療兩例男性外生殖器部位白癜風，分別達到100%及90%復色，無不良反應發生。

1.2.3 細胞移植 自體非培養表皮細胞懸液移植及自體黑素細胞培養移植均可用于外生殖器部位。Mulekar等[8]對3例女性外陰部位白癜風患者進行自體非培養表皮細胞懸液移植，移植前1周予口服潑尼松龍0.5 mg/kg，共2周，防止磨削術帶來的真皮內細胞過度損傷。術后隨訪6個月以上，所有患者達到幾乎全部復色。Li等[9]對兩例陰囊部位白癜風患者進行自體黑素細胞培養移植，術后隨訪12個月以上，兩例患者白斑部位幾乎完全復色。但該技術現仍屬于實驗階段，目前尚未在臨床中開展。

1.3 眼瞼部位 近年來發現前列腺素凝膠可用于眼瞼部位白癜風治療。眼瞼部位血供豐富，因此同樣可應用手術治療。

1.3.1 前列腺素凝膠 前列腺素F2a衍生物可以誘導毛囊進入生發期，同時刺激黑素生成[10]，Yadav等[11]報道1例12歲女孩，左上眼瞼外側睫毛部位出現白癜風合并斑禿1個月，予前列腺素滴眼液每日一次外用，2個月后白斑和白色睫毛完全復色，治療過程中未出現不良反應。

1.3.2 手術治療

1.3.2.1 睫毛移植 睫毛變白后毛發的復色困難，而且嚴重影響外觀。Chatterjee等[12]對15例睫毛變白的白癜風患者進行毛囊單位移植。隨訪6個月，15例患者中，僅1例效果不顯，1例復色程度達25%～50%，13例復色程度達75%～100%。術后常見不良反應有局部淤青、眼瞼腫脹及瞼緣炎。因此睫毛移植是治療睫毛變白的一種可行且有效的方法。

1.3.2.2 超薄皮片移植 超薄皮片不含任何真皮的成分，皮片特點為超薄、半透明，超薄皮片移植術后結合NB-UVB照射治療反應較好。Majid等[13]回顧性分析415例接受超薄皮片移植的穩定期白癜風患者的復色情況及不良反應，隨訪時間超過一年。其中眼瞼部位患者共22例，術后白斑幾乎完全復色，該方法的缺點是眼角部位用皮刀難以操作，不易固定。

1.3.2.3 自體非培養表皮細胞懸液移植 Mulekar等[14]曾應用該方法治療9例眼瞼白癜風患者，其中4例對稱性眼瞼白癜風患者復色程度達95%～100%。眼瞼部位作為受皮區，磨削時不易固定，Ashique等[15]人使用墊眼板插入眼瞼下方延伸眼眶周圍皮膚，然后用自動磨皮刀對瞼緣部位進行磨削，受皮區部位準備徹底，后期復色效果更佳。

2 頭皮及眉毛部位

毛發部位白癜風外用藥物治療可選擇前列腺素凝膠，此外5%米諾地爾溶液聯合他克莫司軟膏[16]治療頭皮白癜風同樣安全有效，且患者依從性較好。毛發部位的表皮及毛囊單位體移植是治療白癜風的有效方法。近年來，新的手術及移植方法層出不窮，為毛發部位移植提供了更廣闊的思路。

2.1 頭皮縮小術 頭皮毛發區(發際內)局限性白斑伴白發，可以采用頭皮縮小術，即直接切除術、分次切除或局部鄰近皮瓣轉移等，方方等[17]對24例頭皮白癜風患者較小白斑伴白發的區域進行直接切除或分次切除，對11例頭皮白癜風患者較大白斑伴白發的區域進行局部鄰近皮瓣轉移術。其中21例痊愈，有效率達94.3%。

2.2 表皮移植術 表皮移植術可用于毛發部位白斑的治療，但因毛發持續性生長的特性，移植皮片常常在早期被頂起而不能成活，成活率底下。方方等[17]對表皮移植進行了相應的改造，所取皮片中央區進行平行的劃割形成柵欄樣，周邊保持連續完整，形成有縫隙的游離皮片移植在受皮區。柵欄樣縫隙使得毛發有在縫隙中穿出生長的機會，表皮移植皮片與受區創面得以附貼固定，保證成活的條件，提高皮片的成活率，對35例毛發部位的白斑進行改良的表皮移植術，術后有效率達94.3%。

2.3 毛囊單位提取術(Follicular unit extraction,FUE) 毛囊單位提取術目前廣泛用于脫發相關疾病的治療，但由于毛囊外毛根鞘內存在未分化干細胞，因此可將其用于白癜風的治療。Sacchidanand等[18]采用該技術治療一例白癜風白毛患者(眉毛)，術后6個月白斑白毛完全復色，無術后不良反應。

2.4 細胞移植 自體非培養表皮細胞懸液移植及自體培養黑素細胞移植均可以用于毛發白癜風的治療。Gan等[19]回顧性分析13例行自體非培養表皮細胞懸液移植的白癜風伴有白發患者，術后隨訪9～12個月。91%患者復色程度達75%～100%。目前細胞懸液移植后毛發復色的原因尚不清楚，但有些人認為與移植的黑素細胞反向遷移至毛球，或是由移植局部產生的細胞因子刺激毛球黑素生成引起[20]。Wu等[21]用自體培養黑素細胞移植治療9歲女孩頭皮白癜風，術后無并發癥。隨訪1年，白斑完全復色，大部分毛發變黑。

3 肢端及關節部位

肢端及關節部位治療首選外用藥物聯合光療。但肢端部位角質層較厚，外用藥物通常難以滲透，因此選擇多種方式加速藥物的導入或手術治療為當前治療肢端及關節部位白癜風的主流。

3.1 藥物治療

3.1.1 他卡西醇 他卡西醇為維生素D3衍生物，常與NB-UVB聯合治療白癜風。Sahu等[22]采用自身對照方法，對比他卡西醇和NB-UVB聯合及單用NB-UVB光療治療30例非節段型白癜風患者的療效，其中肢端白癜風6例。治療24周后，聯合治療組的平均復色程度(65%)高于光療組(52.5%)，不良反應少見，主要為光療后的紅斑、水皰。

3.1.2 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是抑制細胞增長的藥物，最初用來治療瘢痕疙瘩和生殖器疣。Abd等[23]人采用自身對照法，對60例非節段型白癜風患者進行治療。對照部位使用NB-UVB光療，實驗部位予5-Fu皮內注射后行NB-UVB光療，結果表明實驗組中27例四肢關節部位白癜風患者復色程度達75%～100%，對照組為0～25%。而對肢端型白癜風患者，兩組均無明顯復色。無系統不良反應，主要不良反應為注射后局部疼痛。

3.2 手術治療 Singh等[24]對自體非培養表皮細胞懸液移植及外毛根鞘細胞懸液移植治療穩定期白癜風進行對比。30例穩定期白癜風患者，47處白斑，隨機分成兩組，分別進行兩種移植術，術后隨訪16周。結果兩種方法均實現了良好復色，差異無統計學意義，說明兩種方法皆為治療白癜風的可行、安全有效的手段。

3.3 CO2點陣激光聯合外用藥物及光療 CO2點陣激光可以增加外用藥物的滲透，近年來CO2點陣激光聯合外用藥及光療治療肢端部位白癜風的方法層出不窮，主要外用藥物包括外用激素、水楊酸及5-氟尿嘧啶等。

3.3.1 CO2激光聯合外用激素、NB-UVB Vachiramon等[25]對27例肢端型白癜風患者進行自身對照觀察研究，對照組予NB-UVB光療(1周2次，共20次)聯合丙酸氯倍他索，實驗組予CO2點陣激光(1周1次，共10次)聯合NB-UVB、丙酸氯倍他索治療，治療后隨訪12周。實驗組中6例患者達50%以上復色，對照組1例患者達50%復色，差異有統計學意義。

3.3.2 CO2激光聯合倍他米松、水楊酸 水楊酸是有機酸，可以減少角質細胞間的粘連，促進藥物滲透。Cunha等[26]對4例肢端型白癜風進行雙手自身對照觀察，對照組外用0.05%倍他米松及2.0%水楊酸，實驗組采用CO2點陣激光聯合0.05%倍他米松及2%水楊酸治療。實驗組患者白斑均有不同程度復色，其中1例復色程度超過75%，。而對照組幾乎無復色。

3.3.3 CO2激光聯合5-氟尿嘧啶 Mohamed等[27]將68例肢端型白癜風患者隨機分成三組，分別應用5-氟尿嘧啶及CO2激光，及CO2激光后外用5-氟尿嘧啶治療。5個月后，聯合治療組49.8%皮損復色程度達75%～100%，6.1%皮損復色程度達50%～75%。外用5-氟尿嘧啶的區域有輕微疼痛、瘙癢、短暫的色素過度等暫時性不良反應。

4 大面積白斑

4.1 藥物治療

4.1.1 黑素細胞刺激素聯合光療 黑素細胞刺激素(a-MSH)可以促進成黑素細胞分化、增殖，促進黑素生成。阿法諾肽是a-MSH的衍生物，其穩定性好，作用持續時間長。Grimes等[28]利用阿法諾肽與NB-UVB光療聯合治療大面積白癜風患者共四例，其白斑面積占體表面積15%～50%。治療4個月后，有4例患者復色程度超過50%，其中2例復色程度達90%及75%。治療期間主要不良反應為惡心、頭痛、頭暈、疲勞。

4.2 手術治療

4.2.1 表皮微小皮片移植 Purschke等[29]發明兩種方法來創造微小皮瓣，一種方法為將1 cm2水皰用網格分割成500片，然后轉移至彈性膠敷料上，以1∶9面積覆蓋受皮區；另一種方法為25 cm2的不銹鋼板，其內有100個微孔，直徑1.5 mm，通過該孔板可以吸起100個小水皰，進行表皮移植，其兩種方式的主要優勢為可以簡單自動化的收獲和處理表皮，覆蓋較大的受皮區，同時對供皮區創傷可以達到最小，適用于大面積白斑的移植治療，但目前仍需要前瞻性臨床試驗證實其療效性及安全性。

4.2.2 細胞移植 細胞移植的主要優勢在于小面積供皮區域可覆蓋5～10倍受皮區，因此常用于頑固性大面積白斑治療。國外白癜風外科治療綜述中建議對于大面積白斑應使用培養或非培養細胞懸液移植，但即使如此，仍不建議單次移植面積超過200～250 cm2[30]。

4.2.2.1 自體非培養表皮細胞懸液移植 Singh等[24]對自體非培養表皮細胞懸液移植及外毛根鞘細胞懸液移植治療穩定期白癜風進行對比。30例穩定期白癜風患者，47處白斑，隨機分成兩組，分別進行兩種移植術，術后隨訪16周。結果兩種方法均實現了良好復色，但患者普遍對自體非培養表皮細胞懸液移植效果滿意。

4.2.2.2 自體黑素細胞培養移植 Verma等[31]采用隨機對照法，對30例穩定期白癜風患者分別進行自體黑素細胞培養移植和自體非培養表皮細胞懸液移植治療，隨訪3～6個月。結果66.7%的尋常型白癜風患者黑素細胞培養移植(Cultured melanocyte transplantation, CMT)術后復色程度達70%，非培養表皮細胞移植(Non-cultured epidermal cell transplantation, NCECS)術后除3例尋常型患者復色程度達57.83%、81.25%和86.6%外，余復色程度均小于40%。證實CMT術后復色效果好于NCECS。

4.3 脫色治療 對于復色失敗、全身白斑面積超過60%，且面部、雙手部位廣泛性脫色的患者推薦脫色治療。予20%～40%對芐氧基苯酚(莫諾苯宗)每日兩次外用3～12個月[32,33]，主要不良反應為皮膚刺激、接觸性皮炎等。

5 殘留點線狀白斑

對于治療后的殘留點線狀白斑常采用微小皮膚鉆孔移植，可避免供皮區形成鵝卵石樣外觀，省時、易操作，且適用于皮膚任何部位，尤其是指趾、掌跖部位及殘留、頑固性白斑。Mapar等[34]對比微小鉆孔移植與毛發移植的療效性和安全性，選擇25例穩定期白癜風患者，治療后隨訪6個月，微小鉆孔移植達72%復色,毛發移植患者達68%復色，提示兩種移植術均獲得良好療效。該微笑鉆孔移植方法的缺點為治療面積受限，移植皮片不均勻可造成術后表皮明顯突起，但一般可自行恢復平整。

綜上所述，在黏膜及薄嫩部位白斑建議首選外用藥物，頑固性白斑建議采用表皮及細胞移植術。毛發部位白斑外用藥物無效時，可采用頭皮縮小術、改良后的表皮移植術及單體式毛囊單位移植。肢端及關節部位因其角質層較厚，因此可以聯合CO2點陣激光加速外用藥物的導入。大面積白斑首選光療及手術，其中又以自體非培養表皮細胞懸液移植最佳。對于殘留點線狀白斑可采用微小皮膚鉆孔移植術。

隨著科學技術的發展，有許多新的藥物、手術、激光、生物制劑及聯合治療手段為難治性白癜風治療提供新的思路。近年來， CO2點陣激光在難治性肢端白癜風中表現出獨特的優勢，同時外科手術移植治療發展迅速，新的手術方法可以在難治性白癜風的治療中大顯身手。