術后甲狀旁腺功能減退的現狀及研究進展

趙沨，鄒媛遠，馬小鵬，劉智，王培斌，陸琪，孔旭

（1.安徽理工大學第一附屬醫院/淮南市第一人民醫院 普通外科，安徽 淮南 232000；2.安徽醫科大學 臨床醫學系，安徽 合肥 230002；3.中國科學技術大學第一附屬醫院，甲狀腺乳腺外科，安徽 合肥 230001）

術后甲狀旁腺功能減退（postsurgical hypoparathyroidism，HypoPT）主要發生于甲狀腺全切術后或甲狀旁腺切除術后。由于甲狀旁腺與甲狀腺關系緊密，術中容易被損傷或誤切除，或其營養血管被損傷而引起甲狀旁腺激素（PTH）分泌減少，最終導致低鈣血癥。臨床癥狀常表現為感覺異常、肌肉痙攣或手足抽搐，少數癥狀嚴重者可表現為癲癇發作、氣管痙攣、喉痙攣及心律失常。HypoPT的發病時間往往在術后1 d至數天內，若癥狀持續時間6個月以上，則被認為是永久性HypoPT。術中PTH降低或從手術標本中發現甲狀旁腺是發生HypoPT的危險因素。目前該病的主要的預防手段是術中保護甲狀旁腺，主要治療方式仍然是補充維生素D類似物及鈣劑?，F本文將對HypoPT的發病情況、危險因素、臨床表現及治療方式等方面進行綜述。

1 流行病學

手術方式及手術操作與技術的不同，均會對HypoPT的發生率造成較大影響。趙旭等[1]于2012年發表的一項納入1975例甲狀腺手術患者的回顧性研究中，HypoPT的總發病率為13.87%，不同手術方式引起低鈣血癥的風險不同，從1.34%～85.7%不等，手術范圍越大，發病風險越大。程若川等[2]在一項以2582例甲狀腺手術患者為研究對象的研究中發現，短暫性HypoPT的發病率為1.92%，其中僅0.04%發展為永久性HypoPT。褚永權等[3]發現全甲狀腺切除術后HypoPT的發生率為64.1%，大多數患者在6個月內甲狀旁腺功能恢復正常?？傊?，在不同時間段、不同中心HypoPT的發病率不同，但總體正隨著手術技術的提升而下降。通常情況下，HypoPT在術后1 d至數天內發生，可伴或不伴有相應臨床癥狀。

2 病理生理

正常人甲狀旁腺數量及位置并不恒定，文獻報道可有1～8個不等，但大多數人僅有上、下2對（4個），但是甲狀旁腺體積較小、位置變異較大，且與甲狀腺關系緊密而較難辨認，因此在甲狀腺術中容易被損傷或誤切除。

3 危險因素

HypoPT的發生與多種因素相關。對術前及術后第1、3天，第1、3、6個月血鈣水平的動態監測，將有助于判斷是否發生HypoPT及是否會出現相應臨床癥狀[4]。也有學者[5]認為，術后第1天甲狀旁腺功能水平低下是發生HypoPT的危險因素。另外，吳卓宇等[6]研究中提出術中、術后血中PTH水平可以作為是否發生HypoPT的預測因素。據Lang等[7-8]報道，術中自甲狀腺組織切除至縫合皮膚后的10 min內，血中PTH水平即能預測是否會發生術后短暫性低鈣血癥。此外，全婷婷等[9]提出術后低鎂血癥也與術后低鈣血癥的發生相關。

甲狀腺手術的手術方式及手術技術，對HypoPT導致低鈣血癥的發生也有較大影響[10]。在進行甲狀腺全切術時，采用傳統全切術，即術中未對甲狀旁腺進行識別及原位保護時，損傷或誤切甲狀旁腺的風險明顯增加，從而使術后低鈣血癥的發生率升高[11-12]。故而對甲狀旁腺位置、精細解剖和血供來源等熟練掌握對外科醫生而言尤為重要。據文獻[13]報道，約80%的甲狀旁腺位置較為固定，上對甲狀旁腺較下對旁腺恒定，上旁腺一般位于甲狀腺側葉中間部分，與喉返神經和氣管位置緊密；下對旁腺位置具有較大的不確定性，可位于甲狀腺下后方、外側、實質內、甚至異位于胸腺。程若川等[14]對259例患者行甲狀腺手術發現示甲狀旁腺血供來源與其位置有密切關系。甲狀腺下動脈的上行支由甲狀腺下動脈分出后順氣管旁溝與喉返神經并行向上與甲狀腺上動脈分支吻合，沿途發出許多分支穿入甲狀腺實質，同時滋養了甲狀旁腺及其他組織，同時伴行的還有甲狀腺上、下靜脈的吻合支，稱之為“甲狀腺后動靜脈”?？拷鼩夤苁彻軠系募谞钆韵倨鋭用}多由甲狀腺后動脈發出。遠離甲狀腺上、下動脈的甲狀旁腺多由甲狀腺表面的血管分支供血。有學者[13]提出，因上對旁腺位置相對固定，通常在術中應首先處理甲狀腺上極，當分離至甲狀腺側葉的后緣中點后，繼續向上分離時應注意重點辨認甲狀旁腺的存在。因下級旁腺的易變異，因此在處理下級旁腺時，采取真被膜剝脫法，盡可能不結扎甲狀腺下動脈主干，保留下級旁腺的血供。孟利偉等[15]提出改進甲狀腺上極游離的程序對保護上一對甲狀旁腺有重要意義。有學者[13]建議順序為：尋找結扎上極血管前支，游離甲狀腺上極，確定上極旁腺位置及血供完整后，結扎切斷甲狀腺上極血管后支。朱精強教授[16]首次提出了甲狀旁腺分型，用于評估甲狀腺手術中甲狀旁腺原位保留的難易程度。研究發現在切除的甲狀腺表面應仔細檢查是否有A1、A2型甲狀旁腺，A3型甲狀旁腺在甲狀腺組織內，無法肉眼發現及原位保留。B1型甲狀旁腺與甲狀腺有間隙，更易原位保留。下位B2型甲狀旁腺位于胸腺內，B3型甲狀旁腺由縱隔或胸腺血管供血，術中不易損傷其血供，易原位保留。除外科醫生肉眼識別甲狀旁腺外，示蹤技術在甲狀腺手術中應用逐漸發展。南潤玲等[17-18]在探討淋巴示蹤劑對術中淋巴結清掃及保護甲狀旁腺的意義時發現，通過負顯影作用，有利于減少甲狀旁腺損傷風險。有學者使用激光多普勒血流儀在術中對甲狀旁腺及其血管進行功能性研究,或術中使用亞甲藍染色，染色前后分別用接觸式內鏡觀察。用氨基乙酰丙酸使甲狀旁腺被光敏化后再進行腔鏡下微創甲狀旁腺切除術，在術中經D-LIGH T照射顯示甲狀旁腺。在甲狀腺惡性腫瘤行手術治療時若進行中央區淋巴結清掃，則易使下一對甲狀旁腺被誤認為中央區淋巴組織而被切除，從而導致HypoPT及術后低鈣血癥的發生[19]。甲狀腺結節的大小也是引起低鈣血癥發生的重要因素，鄭建偉等[20]研究中認為，腫瘤大小超過1.5 cm是發生術后低鈣血癥的危險因素。而在秦安等[21]開展的一項納入245例甲狀腺乳頭狀癌cN0期患者的臨床研究中，預防性中央區淋巴結清掃后的暫時性HypoPT發生率為38.0%，永久性HypoPT的發生率為1.2%。此外，腫瘤的性質、手術進路方式及腫塊是否位于后背膜等都是HypoPT發病的影響因素。術中甲狀旁腺腺體受損或血供受損是術后低鈣血癥發生的獨立危險因素[4]。王丹鳳等[22]在研究中也指出，術者的手術技術與HypoPT的發生相關，術中操作不當將引起甲狀旁腺腺體損傷或其血供受損，從而影響PTH分泌；而術者經驗不足將會使甲狀旁腺誤切除率增加。除了受手術范圍的影響，由于二次手術患者術區粘連嚴重，甲狀旁腺原有的解剖位置可能已發生變化，因此既往有手術史的患者手術風險增大，術后低鈣血癥的發病率較初次手術者增高。而隨著未來機器人外科手術的發展，相信術中損傷甲狀旁腺的風險將進一步降低[23]。

有學者[24]報道，術前伴有甲狀腺功能亢進的患者更易發生HypoPT，這可能與患者本身術前骨轉換活性高及甲亢手術難度大相關。此外，胡煬琳等[25]報道了甲狀旁腺功能亢進的患者，由于術后去除了高骨轉換的刺激，而發生低鈣血癥，被稱為骨饑餓綜合征（bone hunger syndrome，BHS）。

關于年齡、性別對發病風險的影響目前尚存在爭議。有學者認為年齡＜45歲、女性患者更易發生術后低鈣血癥[26]；但夏曉天等[27]研究指出，年齡、性別與發病風險無關。

4 臨床表現

HypoPT患者往往伴有不同程度的低鈣血癥癥狀，大多數表現為感覺異常、面部特別是口周麻木及四肢末端感覺異常是低鈣血癥的常見癥狀；肌肉痙攣或手足抽搐見于較嚴重的低鈣血癥；全婷婷、李春艷等[9,28]報道，也有少部分患者出現癲癇發作、氣管痙攣、喉痙攣及心律失常等嚴重癥狀。此外還可以表現為癲癇的局部或全身發作、假性腦腫瘤、視乳頭水腫、精神異常及器質性腦綜合征等相關癥狀。在極少數HypoPT患者中，可出現白內障、干性皮膚及脆性指甲等臨床表現[9,29]。

Youngwirth等[30]認為在大多數情況下，HypoPT在術后幾天內發生，癥狀可持續數周至1個月，而遲發性HypoPT較為罕見。大多數患者甲狀旁腺功能在術后1個月內可恢復，若在6個月內癥狀尚不緩解則可認為是永久性HypoPT[31]。

術后血中PTH水平及其動態變化情況與甲狀旁腺功能恢復存在相關性[32]。在Ritter等[33]研究中指出：目前較為公認的是，當血中PTH水平高于10 pg/mL時，可考慮甲狀旁腺功能已經恢復，患者無需每日補充鈣劑。當術后血鈣水平低于2 mmol/L時，會出現低鈣血癥癥狀，典型表現為口周及四肢末端麻木[21]。

5 治療方式

HypoPT的治療原則是控制癥狀、減少并發癥。甲狀腺術中甲狀旁腺自體移植對預防HypoPT至關重要。術中誤切除的或嚴重缺血的甲狀旁腺，可移植在胸鎖乳突肌內或前臂皮下組織內，這對術后甲狀旁腺功能的恢復及降低術后永久性HypoPT風險具有重要意義[34]。

術后患者出現急性低鈣血癥癥狀時，應該積極處理，補充鈣劑。在所有鈣劑中，葡萄糖酸鈣被認為是對靜脈刺激最小的，因此是首選的靜脈鈣鹽。對于低鈣血癥的處理，通常是將10%葡萄糖酸鈣溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中進行靜脈滴注，或10%氯化鈣靜推注射，使血鈣維持在2 mmol/L以上[35]。對于低鈣癥狀持續者，需要長時間補充鈣劑以維持血鈣濃度，從而控制低鈣血癥癥狀。在靜脈補鈣的同時，應口服鈣劑及維生素D類似物[6]。值得注意的是，行靜脈補鈣患者應進行心電監測，因靜脈補鈣可引起心律失常。

大多數慢性低鈣血癥患者不伴有或僅伴有輕度的臨床癥狀，對于這類患者可采用口服鈣鹽及維生素D或其代謝物，如：包括骨化三醇、1,25-二羥維生素D3及1α-羥維生。雖然補充維生素D代謝物或其類似物有助于HypoPT的治療，但這同時也可能引起高磷血癥，因為這些物質同樣有助于腸道對磷酸鹽的吸收，因此應推薦HypoPT患者注意低磷飲食。同樣，對于病程較長的患者需要注意定期監測，否則有可能引起各種與血鈣濃度相關的其他并發癥[36-37]。

近年來，重組人PTH替代治療正逐漸被應用于臨床實踐，重組人PTH已于2015年1月被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療難治性慢性HypoPT。Rubin等[38]發現，與傳統治療方法相比，重組人PTH替代治療不僅可以維持HypoPT患者的血鈣濃度，而且可以減少患者對外源性補充維生素D和鈣劑的依賴。此外，Palermo等[39]報道，重組人PTH替代治療，可降低腎臟及其它軟組織鈣質沉積的風險，且有利于改善患者的生活質量。但是，重組人PTH是否能在臨床推廣使用，目前仍面臨一些問題，其中最主要的是：⑴使用者將面臨骨肉瘤發病風險增加的風險；⑵該藥物只能注射使用且價格極其昂貴，很難在短時間內被我國患者接受[40]。

此外，近年來有學者對“甲狀旁腺細胞移植”、“甲狀旁腺微囊化移植”在HypoPT治療方面進行了臨床研究，取得了一定的效果，并予以了文獻報導；查閱近幾年文獻，關于“干細胞誘導分化治療及基因治療”在HypoPT治療方面的應用也有學者正在不斷探索中；但以上相關內容的報道均較少，且部分尚處于基礎研究或動物實驗階段，其目前對臨床應用的價值有限。

6 總 結

總之，隨著外科手術水平的發展，術中保護甲狀旁腺的意識及原位保留甲狀旁腺的技術正不斷提高，HypoPT的發病率已大大降低。另一方面，越來越多先進的治療方法正在不斷被發現，雖然目前臨床應用有限，但是相信在多學科的相互配合下、在轉化醫學的協作下，對于HypoPT的預防及治療將不斷有新的認識。