男性乳腺癌的研究進展

洪育蒲，王衛星

（武漢大學人民醫院 普通外科，湖北 武漢 430060）

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是臨床少見的惡性腫瘤，占所有乳腺癌的比例不足1%，在男性癌癥中比例＜0.5%，但發病率呈緩慢升高趨勢[1-2]。由于缺乏前瞻性研究和指南，目前臨床上針對MBC的治療方案主要參照女性乳腺癌（female breast cancer，FBC）標準，以及基于小規模的回顧性研究及病例報告[3]。然而，考慮到不同性別的激素環境差異對療效的影響，來自FBC的治療方案用于治療MBC尚存較多爭議?，F就MBC發病的危險因素、組織病理特征與分子分型、預后因素、治療的研究進展綜述如下。

1 發病的危險因素

1.1 遺傳因素

既往文獻報道，約15%～20%的MBC患者有乳腺癌或者卵巢癌家族史，約10%有遺傳性基因突變傾向，其中BRCA2是與MBC相關性最明確的突變基因，BRCA2基因突變男性終生罹患MBC的風險為1%～6%[4-5]（也有報道[6]為5%～10%），而正常男性人群中風險約為0.1%。Ottini等[7]研究表明，約12.2%（46/382）的MBC患者存在BRCA2基因突變，其中有乳腺癌或者卵巢癌家族史的MBC患者中BRCA2基因突變的比例約22.8%（31/136）；de Juan等[8]研究表明，有乳腺癌或者卵巢癌家族史的MBC患者中約15.1%（47/312）存在BRCA2基因突變。而BRCA1基因突變在MBC患者中較為少見[4,7-9]。NCCN指南[10]推薦有乳腺癌或者卵巢癌家族遺傳史的男性檢測BRCA2突變基因，并建議有BRCA2基因突變的男性自35歲起定期做乳腺體檢。

此外，PALB2（partner and localizer of BRCA2）、細胞周期檢查點激酶2（CHEK2）基因突變也是發生MBC的危險因素[4,11]。

1.2 激素水平

Klinefelter's綜合征（Klinefelter's syndrome，KS）是一種罕見的性染色體遺傳?。╔XY），表現為睪丸發育不全，男性乳房發育，促性腺激素水平升高，體內雌性激素水平失調，而且罹患MBC的風險較常人增加達50倍，3.0%～7.5%的MBC患者合并有KS綜合征[12]。此外，應用雌激素療法、睪丸切除、隱睪、睪丸炎、肥胖及糖尿病等因素均可導致體內雌激素水平升高，進而增加罹患MBC的風險[13-14]。

1.3 其他因素

長期電離輻射、處于磁場環境、接觸三氯乙烯等有機溶劑的職業暴露[15-17]也是罹患MBC的危險因素。

2 組織病理特征與分子分型

2.1 組織病理特征

MBC最常見的病理類型是浸潤性導管癌，其他類型包括浸潤性小葉癌，乳頭狀癌，黏液癌，髓樣癌等。Vermeulen等[18]研究結果顯示，1483例MBC患者中浸潤性導管癌約占86.6%，浸潤性小葉癌少見（1.4%），MBC組織學分級主要為Ⅱ級，所占比例約50.1%。國內多項單中心研究報道，浸潤性導管癌在MBC中所占比例分別為93.1%（95/102）[19]，77.9%（53/68）[20]，77.1%（84/109）[21]，66.2%（51/77）[22]。

2.2 分子分型

當前，臨床上將基因芯片技術和免疫組化相結合，根據雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及Ki-67的表達水平將乳腺癌分子分型分為4類[23]。Kornegoor等[24]針對130例MBC組織進行免疫染色的研究表明，MBC分子分型中Luminal A型比例為75%，Luminal B型為21%，Basal-like型為3%，而未見HER-2過表達型。Nilsson等[25]對197例MBC組織的研究表明，Luminal A型占81%，Luminal B型占11%，Basallike型1%，同樣無HER-2過表達型。Ottini[7]針對189例MBC患者標本的免疫染色結果分析表明，Luminal A型占67.7%，Luminal B型占26.5%，Basal-like型 3.7%，HER-2過表達型占2.1%。近來Piscuoglio等[26]的研究仍顯示以 Luminal A型和Luminal B型占了大多數。國內單中心研究[21]報道，Luminal A型占53.2%，Luminal B型占16.5%，Basal-like型 7.3%，HER-2過表達型占1.8%。

以上結果提示，MBC的分子分型以 Luminal A型和Luminal B型為主，與FBC類似[27]。

3 預后因素

有關影響MBC預后因素的研究結論不盡相同。Wang等[22]通過多因素Cox風險回歸分析原發腫瘤分期（T），區域淋巴結轉移分期（N），遠處轉移分期（M）及TNM分期對77例MBC患者總生存期（overall survival，OS）的影響，結果顯示發生遠處轉移（M1）是影響OS的獨立危險因素。Masci等[28]通過多因素Cox風險回歸分析腫瘤病理分級（Grade）、Ki67陽性比例、輔助化療對97例MBC患者5年OS的影響，結果顯示Grade III是影響OS的獨立危險因素。Abreu等[29]研究表明，MBC原發腫瘤＞20 mm、確診時發生遠處轉移和ER陰性是OS縮短的獨立危險因素。Nilsson等[25]研究表明，原發腫瘤＞20 mm、腋窩淋巴結轉移和ER陰性是MBC預后不良的獨立危險因素。Humphries等[30]通過多因素Cox風險回歸分析確診時患者年齡、原發腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移、腫瘤病理學分級、雄激素受體（androgen receptor，AR）、叉頭盒蛋白A1（forkhead box protein A1，FOXA1）對446例MBC患者生存期的影響，結果顯示高齡（＞67歲）是MBC患者OS縮短的獨立危險因素，而AR陰性是無病生存期（disease free survival，DFS）縮短的獨立危險因素，而非OS縮短的獨立危險因素。然而，Wenhui等[19]對102例MBC的研究結果表明，AR陽性是OS和DFS縮短的獨立危險因素。

4 治 療

4.1 手術治療

早期MBC主要采用手術治療，包括單純乳房切除術、乳腺癌改良根治術和保乳手術等。當前手術治療仍以乳房切除術為主，保乳手術占比不足20%，但保乳手術的應用越來越多[31-33]。Zaenger等[34]通過SEER數據庫研究比較保乳手術和改良根治術治療1777例早期MBC（T1/T2，N0，M0）的效果，結果表明，兩種術式在5年癌癥相關生存率上并無顯著差異，但仍需要前瞻性研究進一步證實其結論。此外，Fogh等[35]研究表明，保乳手術在外觀、功能保留和心理影響方面優于乳房切除術。

前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）對臨床上腋窩淋巴結陰性的MBC同樣有必要。多項研究認為，通過SLNB評估腋窩淋巴結狀態，可以降低不必要的腋窩淋巴結清掃率，避免相關術后并發癥[36-37]。

4.2 輔助治療

包括放療、化療、內分泌治療及靶向治療的輔助治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。另外，有關新輔助治療在MBC的前瞻性研究尚未見報道，僅有個別的病例報告和回顧性研究[38-39]。為縮小原發病灶達到陰性切緣，或者擬行保乳手術，或者腋窩淋巴結轉移的患者為達降期的目的，以縮小手術范圍而減少術后并發癥的MBC患者，可以考慮新輔助治療[40]。

4.2.1 放療MBC術后放療指征包括保乳手術，改良根治術后腋窩淋巴結受累數目≥4個，合并有內乳，鎖骨上及鎖骨下淋巴結，腫瘤波及胸壁、皮膚，脈管侵犯，切緣陽性以及炎性乳癌等[40]。放療不僅可以減少局部復發復發率，還可以提高患者總生存率。Abrams等[41]通過SEER數據庫進行病例對照研究，在控制ER表達、原發腫瘤分期、腋窩淋巴結分期、種族、組織病理學分級及年齡等因素的影響后，比較是否接受乳癌改良根治術后放療（PMRT）對630例MBC患者5年OS的影響，結果顯示，接受PMRT的MBC的5年OS明顯增加（83%vs.54%，P＜0.001）。

4.2.2 化療對于腋窩淋巴結受累、腫瘤較大難以手術切除的MBC患者，新輔助化療可能有助于提高手術機會，縮小手術范圍。對于ER陰性及內分泌治療耐藥的進展期MBC患者，應用輔助化療可以提高生存期，緩解癥狀[42]。此外，輔助化療還可能使得有高復發風險的MBC患者獲益[43]。與FBC類似，MBC常用的化療方案有CMF（環磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶）、FAC（5-氟尿嘧啶+阿霉素+環磷酰胺）及蒽環類與紫杉類聯用等[44]。

4.2.3 內分泌治療多項研究[25,31,45]表 明，MBC患者ER陽性率＞90%，PR陽性率＞60%。Venigalla等[46]研究表明，接受內分泌治療的MBC患者與沒有接受內分泌治療者相比具有明顯的OS優勢，說明輔助內分泌治療能使MBC患者獲益。Eggemann等[47]研究表明，在257例ER陽性的接受手術的TNM 1期到TNM 4期的浸潤性導管癌患者中，術后應用他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療的MBC患者總生存期優于應用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）者。該團隊另一項匹配分析研究比較了TAM和AIs在FBC和MBC中療效的差異，結果顯示，TAM治療在FBC和MBC兩者的5年OS無明顯差異，相反地，AIs治療MBC的5年OS較FBC明顯降低[48]。這可能與男性體內雌激素的來源有關，男性血循環的雌激素有80%來自外周雄激素的芳香化轉化，還有20%直接由睪丸分泌；芳香化酶抑制劑可減少雄激素向雌激素轉化，雌激素水平的降低可負反饋刺激下丘腦-垂體-性腺軸而導致睪丸分泌的睪酮和雌激素增加[49]。而鑒于MBC的AR陽性率較高，雄激素水平升高也可能導致預后不佳。此外，Wenhui等[19]報道，AR陰性的MBC患者比AR陽性者使用TAM后有更好的臨床獲益。因此，并不推薦AIs單獨用于MBC的內分泌治療，如有必要，建議與促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）聯用，但兩者聯用后增加了不良反應而降低患者依從性，而且仍需更多研究證實其有效性。TAM是MBC內分泌治療的一線治療藥物，但是更合理的治療周期及治療劑量仍需要高質量的臨床研究確定。

4.2.4 靶向治療由于HER-2在MBC中陽性率很低，而且目前HER-2過表達的MBC患者接受曲妥珠單抗治療僅見于個案報道[50]，療效有待進一步驗證。

5 總結與展望

男性乳腺癌臨床上較為少見，患者一般預后較差，需要引起足夠的重視。當前，早期手術是MBC的基本治療方法，保乳手術與乳房重建的需求越來越多，而且已逐漸向微創方向發展。內分泌治療對激素受體陽性患者有著重要作用，AR在MBC中普遍表達，近來逐漸成為MBC研究的熱點，有望成作為MBC治療的重要靶點[51-52]。影響MBC預后的因素眾多，而且MBC與FBC存在許多異同點，仍需要進一步大樣本的高質量臨床研究，以期更好地指導臨床治療方案的選擇。