伊布替尼的常見不良反應及臨床應對策略*

陳曦 綜述 楊海燕 審校

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）作為Tec 激酶家族中的一種非受體酪氨酸激酶，在B 細胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路中發揮重要作用。BCR激活后，BTK被其他酪氨酸激酶激活，從而促進B 細胞的增殖和分化［1］。此外，BTK還參與B 細胞遷移和黏附相關的信號轉導［2-3］。在B細胞惡性腫瘤中，抑制BTK可減少腫瘤細胞的增殖，并抑制腫瘤細胞向促進其生長的微環境黏附和遷移［4］。經多年臨床試驗，伊布替尼目前被美國聯邦藥品管理局及歐洲藥品管理局批準用于慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leu?kemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）、復發的套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、Walden?str?m 巨球蛋白血癥及邊緣區淋巴瘤的治療［5-7］。2017年佳伊布替尼在中國上市，越來越多的中國患者有了更的治療選擇。但隨著臨床使用例數增多和時間延長，臨床上面臨更多不同于既往化療藥物的獨特不良反應。本文旨在總結相關文獻中伊布替尼常見的不良反應及應對策略，以期為臨床提供參考。

兩項真實世界分析中，使用伊布替尼因不良反應導致劑量調整的發生率分別為19%和26%［8-9］，永久停藥率為11%～18%［8-10］。伊布替尼單藥導致的嚴重不良反應發生率為1%～9%［6，10-12］。各項研究中常見的不良反應為出血、腹瀉、關節痛、心房顫動、感染和血液學毒性等［8-10］。

1 出血

1.1 發生率及危險因素

經3年隨訪，超過50%伊布替尼患者發生出血事件，其中絕大多數為輕微的出血事件分級為CTCAE（1～2級）。最常見為皮膚黏膜出血，包括皮膚挫傷、鼻衄、瘀點瘀斑和血尿等［6］。研究發現隨訪超過1年，嚴重出血（CTCAE≥3 級）的發生率為4%～8%［12-14］。硬膜下血腫為最常見的中樞神經系統（cen?tral nervous system，CNS）出血［5-6，11，14］。體外實驗證實，伊布替尼可選擇性抑制血小板的信號轉導，并影響與血管性血友病因子有關的血小板黏附功能［15］。

研究表明，伊布替尼聯合抗凝/抗血小板（antico?agulant/antiplatelet，AC/AP）藥物時出血發生率為69%，顯著高于對照組28%。所有出血事件在開始用藥6個月內發生率最高，隨后逐漸減少［6］。出血事件也與其他抑制血小板功能的藥物有關，如維生素E［14］和魚油［7］。伊布替尼可引起血小板減少（2%～13%）［6，14］，亦可增加出血風險。

1.2 處理

伊布替尼導致的輕度出血較為常見，以對癥處理和保護措施為主。術后出血為常見的出血原因，因此建議根據出血風險大小在侵入性手術前3～7天停藥，并在手術后1～3天恢復使用［7，11，13］?；颊咴诜幫瑫r，需避免使用維生素K 拮抗劑；經充分評估確屬必要，可換用AC或AP藥物，同時告知患者可能會增加出血風險；若患者病情必須聯合AC 及AP藥物，則建議為患者選擇其他抗腫瘤治療。

嚴重出血事件需盡快處理。對于非CNS的嚴重出血，建議停藥并盡快輸注血小板。研究表明，通過輸注血小板使體內新鮮血小板達到血小板總數的50%可迅速止血［15］。輸注血小板前應了解患者末次服藥的時間，因伊布替尼在首個半衰期內（3～4 h）仍可抑制血小板的聚集功能，影響輸注效果［16］。伊布替尼的抗血小板作用在停藥2.5天后逐漸逆轉［15-16］。

對于CNS 嚴重出血的患者，是否需輸注血小板尚存爭議。雖然有報道顯示，血小板輸注可有效治療伊布替尼相關的CNS出血［17］，但也有研究表明，抗血小板藥物相關的自發性腦出血患者采取血小板輸注相比支持治療更有可能出現不良反應且死亡率顯著提高（P=0.011 4）［18］。相比其他抗血小板藥物，伊布替尼具有不同的抗血小板作用機制，因此在此類患者中輸注血小板能否獲益尚未確定，建議根據具體情況進行判斷。

2 房顫

2.1 發生率及危險因素

使用伊布替尼的CLL患者房顫發生率為5.0%～7.7%［11，13-14］。一項回顧性研究觀察56 例接受伊布替尼治療時出現房顫的CLL患者，其中76%患者出現在治療開始的第1年內，中位時間為3.8個月，但最久可達46個月；此外，42%患者房顫為CTCAE≥3級［19］。另一項研究中，發生房顫的中位時間為4.8 個月，6、12和24 個月房顫的累積發生率分別為5.6%、7.2%和14.2%［20］。伊布替尼促進房顫發生的機制尚未明確。有研究認為，伊布替尼抑制人心臟中的BTK 和Tec 激酶表達，導致磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號轉導減少，而其在應激條件下具有心臟保護作用［21］。通過對梅奧診所CLL數據庫中的數據分析，老年人、男性、基礎心臟瓣膜病和高血壓可導致房顫的發生風險增加［22］。此外，多項研究認為伴有感染性疾病、糖尿病、陣發性房顫病史、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心肌缺血病史和心臟淀粉樣變性等情況均可增加房顫的發生率［14，19-20，23］。

2.2 相關處理

房顫的發生率在開始用藥的前6個月內最高，建議在此期間密切監測常規心電圖。若發生房顫，首先應完善檢查排除急性病因（如心肌缺血或電解質紊亂）。

目前，國際上對于伊布替尼相關的房顫尚無處置指南。多數研究建議在房顫得到控制之前暫停用藥，此后是否可繼續用藥及劑量調整還需根據患者的疾病緩解狀態、體能狀況及房顫的嚴重程度綜合判斷［24-25］。在多項臨床試驗中，多數患者在房顫控制后仍可耐受原劑量用藥，因此有學者建議在此情況下維持原劑量［24］。

房顫的處理應在心內科與血液腫瘤科醫生的充分配合下進行。首先，對于快室率房顫的患者，應盡快控制心室率，常用藥物美托洛爾與伊布替尼之間無相互作用，是較為合適的選擇。Thompson 等［19］回顧性分析發現，嘗試藥物或電復律，仍有63%患者持續存在房顫。如使用抗心律失常藥，應盡量避免使用地爾硫唑、維拉帕米和胺碘酮，因其為細胞色素酶CYP3A4抑制劑，聯合使用會增加伊布替尼的血藥濃度。若必須使用上述藥物，應相應減少伊布替尼的劑量。

在普通人群中，持續性房顫應根據卒中風險評估（CHA2DS2-VASc）評分和出血風險評估（HAS-BLED）評分系統決定是否給予抗凝治療［26-27］。盡管這一評分系統尚未在使用伊布替尼的患者中得到驗證，但仍有一定的指導意義。新型口服抗凝藥（如阿哌沙班、利伐沙班）的使用并未增加出血風險，但非絕對安全，因此建議伊布替尼聯合阿哌沙班時，后者減量至2.5 mg q12 h，伊布替尼可維持原劑量［24］。

3 感染

3.1 感染發生率及危險因素

在初治患者中10%～36%患者發生CTCAE≥3級的感染［5，28］，而在復發難治患者中這一比例高達24%～52%［5-6，11］。研究報道，最常見的感染部位為上呼吸道、泌尿道和鼻竇炎，而肺部感染則為最常見的嚴重感染［6］，發生率達到25%［29］。多項研究表明，在用藥開始6個月內感染發生率最高，之后可下降一半以上［5，30-31］，這一現象可能與伊布替尼治療后體液免疫（持續增加IgA水平）和支持細胞（T細胞亞型的多樣化）的重建有關［30，32］。隨著伊布替尼使用時間的延長，不乏可見機會性感染，甚至在一線用藥的患者中發生率高達8.1%［33］。機會性感染包括發生在中樞神經系統的侵襲性曲霉菌感染［34-35］，隱球菌感染［36］，水痘-帶狀皰疹病毒再激活［5，37］，肺孢子蟲肺炎［38］等。此外，體外研究將曲霉菌分別感染BTK敲除和野生型小鼠，前者具有更高的死亡率，這表明BTK通路為機體免疫控制曲霉菌所必需的［39］。因此，對于伊布替尼治療的患者需提高對真菌感染的警惕性。

3.2 處理

患者在服用伊布替尼過程中出現任何可能的感染征象時，均應開展系統篩查。對于CTCAE分級為4級的感染，在感染得到控制之前應暫停用藥，恢復至CTCAE分級為3級或更低后可考慮重啟治療。對于CTCAE分級1～3級感染，建議可繼續用藥，并注意避免使用與其有相互作用的抗感染藥物。對于典型細菌性或病毒性肺炎，可根據當地醫療常規處理；若真菌感染，治療則比較棘手，如曲霉菌感染的最佳治療使用伏立康唑、泊沙康唑的唑類抗生素，均為強效CYP3A4抑制劑，必須使用時建議暫停伊布替尼或在密切監測下減量使用［40-41］。在臨床實踐中，并發侵襲性真菌感染的患者通常需要長時間停用伊布替尼直至感染完全控制［34，39］。其他抗真菌藥，如兩性霉素B和棘白菌素類可以與伊布替尼聯合使用［41］。關于預防感染，目前暫不推薦使用抗真菌藥或抗細菌藥，亦不推薦預防肺孢子蟲病，但由于CLL患者中發生帶狀皰疹的風險較高，有研究建議給予預防性抗病毒藥［41-42］。

4 淋巴細胞增多及骨髓抑制

使用伊布替尼后出現外周血淋巴細胞計數增加較為常見，可見于78%復發難治性CLL患者［29］及34%復發難治性MCL患者［43］，中位達峰時間均為治療后4周，隨后逐漸下降，一般無需處理。雖然部分患者在治療后長期存在淋巴細胞增多，但該現象并不影響患者的預后［44］。

伊布替尼單藥治療時，10%～17%患者發生CT?CAE 分級≥3 級的中性粒細胞減少，通常出現在治療開始的最初幾個月［6-7，11-12，14，45］；而CTCAE分級≥3級貧血和血小板減少分別發生在約5%患者中［5，11-12，14］。輕度的血小板下降比較常見，常伴隨治療時間延長而逐漸提高至穩定水平。但由于伊布替尼的抗血小板作用，在血小板計數低于30×109/L 時需謹慎啟動治療［24］。伊布替尼引起的貧血改善亦可能非常緩慢，有時需4～6 個月［24］。當患者出現4 級骨髓抑制時，可考慮暫停用藥，積極給予支持治療，待恢復后予減量使用，較小出現因血細胞減少而導致停藥［42］。

5 腹瀉

在伊布替尼患者中腹瀉的發生率高達50%，但很少超過CTCAE分級為1級［5，11，14，46］。最常見于治療開始的前6個月，隨后發生率迅速下降至18個月時的5%［31，47］，中位持續時間為20天［5］。該現象的機制可能與伊布替尼脫靶效應抑制表皮生長因子受體有關［48］。腹瀉通常為自限性的，偶爾使用止瀉藥物，極少因此而減量或停藥［5-6］。若患者腹瀉癥狀嚴重，采用伊布替尼減量并聯合止瀉藥物以幫助患者減輕癥狀［5，11］。

6 關節痛

多項臨床試驗數據表明，伊布替尼單藥治療時關節痛的發生率為16%～27%，常表現為游走性，絕大多數CTCAE分級為1～2級［14，29，31，47］。一項回顧性分析表明，關節痛為導致伊布替尼治療中斷最常見的不良反應（42%），中位發生時間為5個月［49］。有研究提示，關節痛常出現在用藥早期，即使不停藥，該癥狀也可在數月內自行消退［41］。若關節痛已影響患者的日常生活，可選擇無抗血小板作用的解熱鎮痛藥（如對乙酰氨基酚）或短療程激素治療；若患者仍無法耐受，建議暫停伊布替尼1周，癥狀減輕后下調劑量水平［24，41］。

7 高血壓

隨著伊布替尼使用時間的延長，患者的高血壓發生率隨之增加，并且需要開始或增加藥物治療。在治療開始的1～2年內，高血壓發病率為5%～14%［14，31］，但在臨床試驗中隨訪期延長至5年，發病率上升至25%～30%［5，45］。對此，應保持警惕，并與心內科醫生協作為患者制定最佳的治療策略。

8 皮膚及附屬器改變

皮疹亦為患者使用伊布替尼常見的不良反應，發生率為2%～27%［7，11，29，43］，但通常為自限性或局部使用激素治療即可緩解［50-51］。研究顯示伊布替尼相關的皮疹分為兩種：1）不凸出皮面的瘀點，可能與伊布替尼引起的血小板功能障礙有關；2）凸出皮面的瘙癢性皮疹，皮膚活檢顯示炎性細胞浸潤。后者可能需要暫停伊布替尼并外用皮質激素，但所有患者最終均能恢復用藥［50］。

除此之外，使用伊布替尼的患者常出現脆甲和脆發，并隨著時間的延長而增加。研究顯示，67%患者在用藥中位時間6個月時出現指甲變脆，約75%患者在中位時間9 個月時出現趾甲變脆或毛發變脆易斷［52］。出現上述情況均無需藥物減量，建議涂抹滋潤性甲油及減少外力擠壓來改善癥狀。

9 結語

伊布替尼作為國內首個上市的BTK 抑制劑，相比普通的化療藥物有其獨特的不良反應。本文總結了需要特殊關注和處理的主要不良反應，且多數不良反應的發生率隨著治療時間的延長而降低，需要臨床醫師的長程管理。臨床上應在開始治療前對患者開展充分的教育，并在多學科的協助下管理用藥，為患者提供最佳的治療選擇。