彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療選擇*

張婷婷 王先火 張會來

彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym?phoma，DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodg?kin's lymphoma，NHL）中最為常見的一種類型。歐美國家，DLBCL 發病率約占NHL 的30%～40%，亞洲國家超過40%［1］。目前，R-CHOP方案被認為是DLBCL標準一線治療方案。然而，接受一線治療后僅50%～60%DLBCL 患者被治愈，此外5%患者僅能獲得部分緩解，15%～25%患者表現為對任何化療耐藥，還有20%～30%患者獲得完全緩解后又出現復發［2］。而這些復發、難治（relapsed/refractory，R/R）DLBCL 患者中僅10%可通過常規的挽救化療及自體造血干細胞移植被治愈［3］，剩余90%患者預后仍然較差。提示DL?BCL患者未滿足治療需求較大，其治療選擇仍需進一步探索。2015年美國臨床腫瘤學會（ASCO）提出基于細胞起源（cell of origin，COO）分型進行R-CHOP+X 方案的治療策略，但相繼失敗。近年來，隨著細胞遺傳學、細胞免疫學以及分子生物學等方法的發展，基于更加精準的分層方法，篩選出不同DLBCL亞組，并進行不同的靶向及免疫治療，為DLBCL 患者尤其是R/R DLBCL患者帶來新的希望。

1 R-CHOP+X方案治療策略探索

1.1 R-CHOP+伊布替尼方案的嘗試

Younes等［4］研究旨在比較R-CHOP+安慰劑方案vs.R-CHOP+伊布替尼方案在DLBCL中的療效，招募的患者為non-GCB DLBCL?？傮w人群分析顯示：加入伊布替尼未能改善患者的無事件生存。分析該試驗失敗的原因可能為基于COO 的Hans 分型不精準出現人群選擇偏倚；此外，不良反應導致在老年患者中治療劑量不足。

1.2 R-CHOP+硼替佐米方案的嘗試

Davies 等［5］研究納入初治DLBCL 患者，比較RCHOP+安慰劑方案vs.R-CHOP+硼替佐米方案的療效，但并未觀察到既往報道的組間差異及優勢。分析該試驗失敗的原因可能為DLBCL本身的異質性影響結果，基于COO分型的ABC型、GCB型分類存在嚴重不足；此外，ABC 型患者年齡較大，使用硼替佐米劑量相對不足。

1.3 R-CHOP+來那度胺方案的嘗試

2019年第15屆國際惡性淋巴瘤會議（ICML）來自意大利的U.Vitolo教授公布了ROBUST Ⅲ期研究的最新成果。該研究［6］納入初治ABC-DLBCL患者，比較RCHOP+安慰劑方案vs.R-CHOP+來那度胺方案的療效，兩組患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）差異無統計學意義。分析該試驗失敗的原因可能為來那度胺抗腫瘤作用復雜，采用COO分型仍未篩選出真正適合來那度胺治療的亞組人群。

隨著這些研究陸續失敗，意味著簡單以COO 分型來設計的R-CHOP+X方案治療策略面臨著巨大失敗的風險。對于異質性極強的DLBCL，精準分層、精準治療更為重要。如Schmitz等［7］基于遺傳學改變將DLBCL 分為4 型，其中MCD 型（同時出現MYD88 L265P、CD79B突變）患者對伊布替尼敏感性較高，或針對該亞型患者應用R-CHOP+伊布替尼方案會有較好的結果。此外，臨床前研究表明，套細胞淋巴瘤對硼替佐米的敏感性取決于PRDM1 的活性，野生型PRDM1 對硼替佐米治療更為敏感［8］。而約20%～24%ABC 型DLBCL 患者存在PRMD1 突變或缺失［9］，針對PRDM1 野生型的ABC 型DLBCL 患者采用RCHOP+硼替佐米方案可能能得到陽性結果?；诟泳珳实姆謱臃椒?，篩選出不同DLBCL 亞組進行治療，或許能進一步提高DLBCL患者的療效。

2 基于分子分層的DLBCL亞組人群的治療探索

2.1 R2-CHOP用于myc重排大B細胞淋巴瘤

2018年第60屆美國血液學年會（ASH）Martine E.D.Chamuleau教授公布了HOVON多中心Ⅱ期研究結果。該研究共納入85例患者，FISH分析顯示，71%患者具有myc和Bcl-2和（或）Bcl-6重排（雙打擊或三打擊）。中位隨訪時間15.9個月，1年PFS為66%，1年總生存期（overall survival，OS）為85%，PFS和OS均顯著高于歷史對照數據。上述研究是全球首次針對新診斷myc重排大B細胞淋巴瘤患者的前瞻性研究，R2-CHOP方案治療顯示出一定的療效和可接受的毒性，并且與歷史RCHOP方案或劑量加強型方案相比，R2-CHOP方案療效更優。myc重排大B細胞淋巴瘤，可以R2-CHOP方案為基礎開展Ⅲ期臨床研究。

2.2 Venetoclax 聯合R-CHOP 方案治療初治DLBCL患者

CAVALLI Ⅱ期研究［10］共納入211例初治DLBCL患者，與GOYA研究的歷史數據對比顯示對于總體患者而言，R-CHOP方案加入Bcl-2抑制劑venetoclax并未使患者獲益。但進一步亞組分析顯示，免疫組織化學Bcl-2 陽性和FISH 存在Bcl-2 異常的DLBCL 患者加入venetoclax后總緩解率（overall response rate，ORR）和PFS均有獲益；對于免疫組織化學Bcl-2陽性患者，ABC和GCB 亞型中均能觀察到患者PFS 獲益。提示應用venetoclax時可通過檢測Bcl-2篩選合適的治療人群。

2.3 CUDC-907治療R/R DLBCL患者

該研究［11］共納入37例R/R DLBCL患者，其中14例存在myc異常，包括：myc易位、擴增和（或）過表達，25例患者接受單藥CUDC-907治療，12例患者接受CUDC-907聯合利妥昔單抗治療。在可評價的30例患者中，總有效率為37%（11/30），其中，存在myc異常的DLBCL患者ORR為64%（7/11），myc正常的患者ORR為29%（2/7），不確定myc情況的患者ORR為17%（2/12）。該研究中，CUDC-907治療毒性反應整體可控，在未滿足治療需求的患者特別為伴myc異常的患者中展現出較好的應用前景。

2.4 Panobinostat±利妥昔單抗方案治療R/R DLBCL患者

Assouline等［12］開展的一項Ⅱ期隨機臨床研究，共納入40例R/R DLBCL患者，所有患者復發腫瘤部位均進行候選基因和全外顯子測序。其中11 例患者對panobinostat治療有效，且利妥昔單抗未增加療效反應。中位緩解持續時間為14.5個月，至觀察終點時仍然有6例患者維持療效。進一步基因分析發現，MEF2B基因突變與panobinostat療效顯著相關，伴MEF2B突變的患者反應率顯著高于無MEF2B突變的患者（67%vs.18%），伴MEF2B突變的患者實現完全緩解（complete remissioon，CR）或部分緩解（partial response，PR）的似然比為3.67（95%CI：1.46～9.19）。提示MEF2B 突變的患者對panobinostat更為敏感。此外，Morin等［13］研究發現，約11%DLBCL患者伴MEF2B突變，其中GCB亞型更常見，治療時有針對的選擇這部分患者可能使患者獲益更多。

目前，還有許多基于遺傳學改變進行針對性治療的臨床試驗正在進行。一項Ⅱ期臨床研究中，研究者擬評估mocetinostat在攜帶CREBBP和（或）EP300突變的R/R DLBCL中的療效（NCT02282358）［14］。值得關注的是，由于DLBCL突變譜明顯的異質性，突變頻率呈長尾特征，即使是最為多見的突變也僅影響約10%～20%患者，不同報道中重疊的基因僅約占10%［15-16］。因此，真正能從基于基因突變特征進行分子靶向治療中獲益的人群較少。近年來，隨著細胞免疫學的發展，免疫治療取得了突破性進展，為DLBCL患者帶來新的希望。

3 DLBCL的免疫治療探索

3.1 ADC治療R/R DLBCL患者

polatuzumab vedotin（Pola）為唯一靶向作用于CD79b的B細胞惡性腫瘤的抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugates，ADC）。Pola 一端靶向B 細胞表面特異的CD79b蛋白（約在95%的B細胞中表達），另一端則連有化療藥物。GO29365研究（NCT02257567）結果顯示，在R/R DLBCL且不適合移植的患者中，Pola聯合苯達莫司汀、利妥昔單抗（bendamustine、rituximab，BR）相比單用BR，可顯著提高中位OS（median OS，mOS）（12.4個月vs.4.7個月）；CR率也由單用BR的18%提高至40%?；谏鲜鲅芯拷Y果，2019年6月美國FDA加速批準了Pola與苯達莫司汀、利妥昔單抗聯用治療R/R DLBCL患者，這也是針對該疾病的首款免疫化療藥物［17］。

3.2 雙特異性抗體治療R/R DLBCL患者

mosunetuzumab是CD3和CD20的雙特異性抗體，可增強對腫瘤抗原的親和性，迅速活化T細胞，增強對腫瘤細胞的殺傷能力。2018年ASH會議公布了該藥的Ⅰ/Ⅰb期臨床研究結果。該研究共入組55例R/R DLBCL患者，mosunetuzumab單藥治療，ORR為33%。所有獲得CR的患者中，中位隨訪327天仍維持CR。主要的不良反應為細胞因子釋放綜合征，但均為1～2級。最常見的≥3級不良反應為中性粒細胞減少［18］。

3.3 CAR-T治療R/R DLBCL患者

yescarta為獲得美國FDA批準的嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-Cell，CAR-T細胞）治療藥物。2018年ASH會議報告了其長期隨訪數據。截至2018年8月11日，在可評估的101例R/R DLBCL患者中，中位隨訪27.1個月，ORR為83%（84/101），CR率為58%（59/101），中位應答時間為11.1個月，中位PFS（median PFS，mPFS）為5.9個月，mOS未達到［19］。在真實世界的臨床數據中，yescarta與ZUMA-1臨床試驗相比，具有類似的治療反應和不良反應。

免疫治療為許多復發、難治患者帶來持久的臨床療效，但仍未做到真正的精準，仍有大部分患者不能從治療中獲益，如何尋找有效的生物標志物預測療效、篩選敏感人群是免疫治療亟需解決的問題。通過高通量測序技術尋找調節免疫應答的信號通路，確定腫瘤生物標志物可能有助于腫瘤個體化免疫治療取得突破。此外，在大腸癌患者中，Tran 等［20］針對KRAS突變的免疫療法，取得了較好的療效。未來隨著對DLBCL 分子生物學特征的深入了解，DLB?CL患者的免疫治療有望走向精準化。

4 精準檢測預測疾病復發-液體活檢研究

近年來，循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）作為一種無創檢測方法，在療效評價、疾病監測等方面展現出優勢。有研究表明［21］，基于CAPPseq 方法的ctDNA 檢測，不僅可以識別DLBCL 亞型，而且能夠比傳統方法更早地預測疾病復發。此外，本課題組檢測了42 例配對的DLBCL 患者腫瘤組織及外周血ctDNA突變特征，發現二者具有良好的一致性。外周血中TP53、KMT2D、CARD11 和CREBBP 基因突變可以預測GCB型患者早期復發；SGK1基因突變可預測non-GCB 型患者早期復發?；赾tDNA 檢測結果，及早識別那些不能從治療中獲益或高危人群，進一步優化治療策略，從而提高這部分患者的療效，改善其預后。

5 結語

DLBCL 為一組異質性極強的疾病，生物學特征較為復雜，簡單以COO 分型設計的R-CHOP+X 方案治療策略未取得突破。亟需更多的基因組學和遺傳學信息，尋找有效的生物標志物，盡可能篩選出對治療有效的患者，進而定制精準治療方案。此外，ctD?NA 作為一種無創檢測方法，在未來精準檢測領域具有潛力。