溶血孿生球菌感染性心內膜炎1例報道并文獻復習

袁瑾懿， 劉 紅， 楊 洋， 林東昉

溶血孿生球菌屬革蘭陽性球菌，為人類上呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道正常定植菌，但也可引起侵襲性感染。據報道溶血孿生球菌引起的侵襲性感染包括感染性心內膜炎、眼內炎、骨關節感染、腹膜炎、菌血癥、腦膜炎、腦膿腫等，較常見于免疫低下患者、糖尿病、酒精成癮者或牙本質不良者[1-24]，但在沒有已知疾病的健康人群中也有病例報道。溶血孿生球菌致感染性心內膜炎病例國內外文獻均較少報道，現結合復旦大學附屬華山醫院收治的溶血孿生球菌感染性心內膜炎1例，復習國內外相關文獻，總結特征，為該疾病的診治提供參考。

1 臨床資料

患者男，48歲，因“反復發熱伴頭痛2個月余”入院?；颊?個月前無明顯誘因出現發熱伴頭痛，余無明顯伴隨癥狀，體溫38.0 ℃，予以輸注某頭孢菌素2 d，癥狀緩解，停藥。1周后再次出現上述癥狀，同前治療2 d后癥狀再次緩解，停藥。如此反復8～9次，5～7 d發熱1次，最高體溫39.5 ℃，輸注頭孢菌素2 d即可緩解。外院查胸部、腹部CT平掃示：心影稍大、心包少量積液，頭顱MR平掃未發現異常。入院查體：神志清，未見皮膚淤點淤斑，頸軟，雙肺未聞及啰音，心率76次/min，律齊，胸骨左緣第3肋間收縮期Ⅲ級以上吹風樣雜音，向左下傳導，腹平軟，腹正中可見一長約10 cm陳舊性縱行手術瘢痕?；颊?015年曾因“胃癌”行“胃大部分切除術”，術后化療6次，近3年定期復查未見異常。余既往史無特殊。入院后查血常規白細胞計數：6.05×109/ L，血紅蛋白：127g/L↓，中性粒細胞占比：0.773↑，B型利鈉肽原（ProBNP）：400 pg/mL↑，肝腎功能、心肌酶譜、心肌標志物、尿常規、免疫球蛋白、CD細胞亞群、腦脊液常規生化、自身抗體、腫瘤標志物均基本正常。入院首日和次日體溫升高時，各抽血培養2套，厭氧瓶分別于培養后21 h和24 h報陽，需氧瓶分別于培養后40 h和52 h報陽，血培養報陽后直接涂片見單個、成雙或鏈狀排列的革蘭陽性球菌，在血平皿培養4 d后表現為α溶血，經質譜（MALDI-TOF MS）鑒定4瓶血培養結果均為溶血孿生球菌，藥敏試驗顯示其對青霉素、左氧氟沙星中介，對頭孢呋辛、頭孢曲松、萬古霉素、紅霉素和克林霉素敏感。心臟超聲提示：先天性主動脈瓣右冠竇瘤破入右房（連續性左向右分流），不能排除膜周部小型室間隔缺損；竇瘤破口處贅生物形成，三尖瓣贅生物形成，三尖瓣偏心性返流，不能排除三尖瓣隔瓣腱索及希氏束上贅生物形成。余輔助檢查未發現其他部位感染灶。結合患者病史、查體、血培養及心超結果，根據改良Duke標準明確感染性心內膜炎診斷。

在完善2次血培養后，即予頭孢曲松聯合慶大霉素抗感染，治療2 d后體溫平，隨后復查血培養3次均陰性。體溫平，2周后轉心外科，全麻下行主動脈竇瘤破裂修補+三尖瓣直視成形術，術中探查見三尖瓣隔瓣靠近前瓣2 cm贅生物，予以切除，余部位未見贅生物。術后病理提示三尖瓣贅生物、瓣膜上見血栓形成機化及血管內皮乳頭狀增生，符合贅生物改變。術后轉當地醫院繼續予頭孢曲松抗感染治療。

2 文獻復習

以“溶血孿生球菌”和“心內膜炎”作為關鍵詞，檢索PubMed、萬方、維普和知網數據庫，僅發現溶血孿生球菌感染性心內膜炎共23例[1-20]。文獻報道時間跨度1982-2016年，主要為歐洲國家報道[1-8，10-14，16-17]，另有美國[18-20]3例、新西蘭[9]和韓國[15]各1例?，F結合本例報道，對這24例病例進行描述性分 析。

24例溶血孿生球菌感染性心內膜炎患者中，男性20例（83.3%），男女比5∶1?；颊吣挲g6～87歲，平均53.8歲，其中，兒童少見（1例），中青年（18～59歲）12例（50.0%），老年人（60歲及以上）11例（45.8%）。半數以上患者有心臟基礎疾?。?4例，58.3%），包括主動脈病變8例、二尖瓣病變4例、多瓣膜病變1例、室間隔缺損1例；6例（25.0%）有牙源性疾病因素，4例（16.7%）有腫瘤、慢性肝腎疾病等系統性免疫缺陷，另有2例（8.3%）未發現明顯感染性心內膜炎危險因素或易感因素。溶血孿生球菌感染性心內膜炎主要累及主動脈瓣（12例，50.0%）和二尖瓣（10例，41.7%），肺動脈瓣和三尖瓣（各1 例）。本例贅生物累及三尖瓣，甚為少見；追問病史，患者無靜脈藥癮史、無牙源性疾病、胃癌治療后已近3年，復查均無異常，考慮此次發病與先天性主動脈冠狀竇瘤破入右房、造成連續性左向右分流有關。既往報道病例抗感染治療以青霉素類或頭孢菌素聯合氨基糖苷類最為常見。24例病例中10例已行瓣膜置換術。無論患者基礎情況如何、接受何種內外科治療，溶血孿生球菌感染性心內膜炎預后均較好，僅有1例合并多發性骨髓瘤的患者經1個月的抗感染治療、治愈出院后死于未知原因。

3 討論

溶血孿生球菌屬革蘭陽性球菌，常呈對、四聚體、簇、短鏈狀排列。這些細菌革蘭染色時容易脫色，有時表現為細長的革蘭陰性菌，因此最初被歸屬于奈瑟菌屬。后經研究發現該菌細胞壁存在肽聚糖結構，終確認為革蘭陽性菌，歸于鏈球菌科孿生球菌屬[25]。目前，從人體中分離的孿生球菌屬共7種[26]：溶血孿生球菌（G. haemolysans）、麻疹孿生球菌（G.morbillorum）、血孿生球菌（G. sanguinis）、伯氏孿生球菌（G. bergeriae）、不解糖卟啉孿生球菌（G.asaccharolytica）、臺灣孿生球菌（G. taiwanensis）和副溶血孿生球菌（G.parahaemolysans），這些菌均為人體正常定植菌，有時也可引起全身性感染。

溶血孿生球菌對常用抗菌藥物多數有較高敏感性。Buu-Ho?等[27]1982年報道5株臨床分離溶血孿生球菌，青霉素G和氨芐西林對其MIC范圍為0.003～0.015 mg/L（平均0.007 mg/L）；后陸續有報道臨床分離溶血孿生球菌對青霉素不敏感，MIC可達0.5 mg/L[23，28]；Raja等[17]收集2003-2008年的8株溶血孿生球菌藥敏試驗顯示，其對青霉素和阿莫西林的敏感率僅50.0%和62.5%。體外試驗顯示，青霉素G與鏈霉素（10 mg/L）或慶大霉素（2.5 mg/L）有協同作用[27]。溶血孿生球菌對頭孢菌素類亦高度敏感，對頭孢曲松敏感率最高，MIC范圍0.007～0.015 mg/L。鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷類對其平均MIC為2～8 mg/L，最高MIC可達4～32 mg/L。臨床報道慶大霉素等氨基糖苷類聯合β內酰胺類治療該菌種感染多有滿意療效。Buu-Ho?等[27]報道紅霉素對溶血孿生球菌MIC范圍0.015～64 mg/L，平均MIC 0.15 mg/L；后陸續有大環內酯類耐藥菌株報道[29]；Raja等[17]的研究中，菌株對紅霉素敏感率僅50%。四環素和米諾環素對溶血孿生球菌平均MIC為0.25 mg/ L，但也有耐藥株報道，MIC分別可高達4 mg/L和1 mg/L。溶血孿生球菌對克林霉素、利福平、萬古霉素等也較敏感。值得注意的是，1993年Reed等[28]報道1株溶血孿生球菌對青霉素、氨芐西林、頭孢呋辛和慶大霉素敏感，但對萬古霉素（MIC＞32 mg/L）、紅霉素、四環素耐藥，這提示臨床仍需警惕該病原菌的耐藥性產生。溶血孿生球菌對甲氧芐啶-磺胺甲唑高度耐藥。

總體而言，對溶血孿生球菌的耐藥機制研究資料少，且僅局限于對常見耐藥基因的檢測。有研究稱溶血孿生球菌對大環內酯類耐藥主要是由于攜帶mefE（11/12）、mefB（3/12）和msrD（11/12）基因，對四環素、米諾環素耐藥主要是由于攜帶tetM（3/4）基因，且以上耐藥基因與化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等菌種中的相關基因有很高同源性，提示耐藥基因在不同菌種革蘭陽性球菌中存在水平傳播[29]。

綜上所述，溶血孿生球菌感染性心內膜炎好發于成年男性患者，且患者多具有心內膜炎危險因素或易感因素。根據有限的藥敏資料，溶血孿生球菌對常用抗菌藥物均有較高敏感性；權威指南和工具書對該菌臨床治療鮮有提及，但病例報道顯示青霉素類或頭孢菌素類聯合氨基糖苷類治療該菌引起的感染性心內膜炎，大多取得良好療效。然而，臨床已分離到對以上藥物、甚至萬古霉素耐藥的溶血孿生球菌，需引起重視。