島葉癲癇及其癲癇網絡研究進展☆

沈云娟 何文斌 張新定○☆

島葉癲癇 （insular cortex epilepsy，ICE）的概念由GUILLAUME和MAZARS等[1]學者首先提出，由于島葉隱藏于外側裂深部，被額、顳、頂葉所覆蓋，解剖結構復雜，表面血管屏障密集，因此與島葉相關的手術具有一定的挑戰性。此外，島葉與邊緣系統、杏仁核、基底節以及除枕葉以外的所有腦葉均有纖維聯系，復雜的纖維聯系使ICE的癥狀學及放電形式多樣化，并且ICE的頭皮腦電圖間期及發作期缺乏特征性表現，擴散后的腦電圖表現亦無法與其他癲癇鑒別，從而導致人們早期對ICE的認識不夠，涉及手術切除致癇灶或植入顱內電極時忽略了對島葉的考量。近年來隨著立體定向腦電圖 （stereo-electroencephalography，SEEG）在難治性癲癇患者術前評估中的應用，對ICE的理解與探究越來越受到重視且診斷的病例越來越多，對其“解剖-電-臨床”三維一體的特點也有了更進一步的認識，島葉作為獨立的致癇體系在致癇網絡中發揮著重要作用。隨著現代神經外科技術的發展，有觀點認為ICE相關的手術是安全且有益的[2]。因此，ICE的診斷及手術需在基于SEEG的多模態癲癇外科術前評估體系上進行。本文就島葉的皮層功能及解剖定位、ICE的癥狀學及其ICE相關網絡、SEEG技術在ICE中的應用等方面的研究進展進行綜述。

1 島葉的皮層功能及解剖定位

研究證實[3]島葉參與了內臟感覺及運動、軀體感覺、疼痛、語言功能及聽力等多種功能。電刺激功能定位方法已成為目前研究腦功能的金標準[4]，而基于SEEG的皮質電刺激能更精準地了解島葉的功能及分布特點。在PENFIELD[5]研究中刺激島葉皮質后引起內臟運動及內臟感覺、味覺和軀體感覺反應。近期研究[4，6-8]表明皮質電刺激誘發出的與島葉相關癥狀有軀體感覺、疼痛、聽覺、口咽部癥狀、言語障礙、植物神經癥狀及其他不能分類的癥狀。軀體感覺是誘發出最多的癥狀[8]，包括淺感覺及深感覺或非疼痛的感覺異常癥狀。淺感覺中最多見的為麻木、過電感，此外還有熱感或發涼感。深感覺主要有蟲子爬行感、水流過感或運動覺，主要定位于頂蓋及島中央后回。既往應用皮層電刺激對島葉疼痛覺研究結果不盡相同，王海祥等[8]研究表明疼痛覺有針刺痛、錘擊痛或性質不明的頭痛，其分布較為分散，主要定位在島中央后回。聽覺反應包括初級聽幻覺和聽錯覺。聽幻覺表現為 “嗡嗡聲”、“口哨聲”、“呱呱聲”及動物的聲音、流水聲等。聽錯覺表現為聲音變模糊或聲音由小變大等，主要定位在顳蓋及島長回。喉部癥狀被認為是ICE的特異性癥狀，可表現為喉部不適、吞咽、緊縮感、窒息感等，主要定位于島中央溝周圍和島中央后回。言語障礙主要表現言語模糊或言語停頓，主要涉及Broca區的額蓋和中央前蓋。植物神經癥狀主要表現為惡心，胃部不適及心慌，主要見于島極。其他不能分類的癥狀有思維中斷感、頭不受控制感及器官消失感（嘴），定位于中央蓋；“自己變成兩個人，靈魂出竅感”定位于頂蓋及顳蓋。

2 ICE的癥狀學表現

由于島葉解剖的特殊性及皮質功能的復雜性，ICE的癥狀學也有一定的特征性，綜合各研究中心及個案報道[9-11]，ICE相關的癥狀學包括：①意識狀態，ICE患者發作起始時意識并未完全喪失，可與周圍環境溝通，這可與顳葉癲癇相鑒別，顳葉癲癇發作起始一般有意識障礙。②軀體感覺癥狀，以感覺異常最多見，可表現為刺痛感、溫熱感，電流感、跳動感等，可局限于面部、肩或者廣泛分布于一側肢體，主要見于頂蓋及島中央后回。有研究[10]認為當感覺異常伴有早期嗅覺、味覺、內臟或聽覺癥狀，涉及較大的皮膚區域，感覺異常為雙側或與喉部緊縮感共存時提示島葉起源的癲癇可能性大。③內臟感覺及內臟運動癥狀，內臟感覺是ICE常見的早期臨床表現，可出現在咽喉部、腹部、食道、胸部，表現為喉嚨緊縮感或窒息感、腹部氣體感覺（上升或不上升）、腹痛、惡心、胸悶等，可伴有抓喉部動作；內臟運動癥狀主要出現在口咽部，可表現為打嗝、作嘔或嘔吐，定位于前島葉。④軀體運動癥狀，主要表現為過度運動及不隨意運動，發作前可伴有內臟、軀體感覺、味覺和聽覺癥狀，分別定位于前、后島葉。⑤語言癥狀，ICE患者發作時可出現意識清醒時的語言終止，主要與島中短回相關。⑥特殊感覺癥狀，ICE相關的特殊感覺有味覺、聽覺和前庭覺，味覺多表現為口中不適，定位于島葉中上部；聽覺可表現為簡單聲音或復雜語句，為放電傳播到顳橫回的癥狀；前庭感覺主要有旋轉，漂浮感，墜落感等癥狀。⑦自主神經系統癥狀，ICE患者可出現心率過快、過慢等變化或面色蒼白、潮紅、汗毛豎立等自主神經癥狀，主要與右島葉有關。⑧情緒反應，ICE患者情緒相關反應主要與前島葉有關。LANDTBLOM等[12]研究認為右島葉與消極情緒、交感神經激活、能量消耗有關，而左前島葉與積極情緒、副交感神經激活、能量儲存有關。

ICE診斷應重視對其癥狀學的把握與分析，當患者早期意識清楚并有感覺先兆時，如果以內臟運動及內臟感覺為主要表現，以軀體運動結束，應警惕ICE的可能。

3 ICE的鑒別診斷

由于島葉與相鄰腦組織復雜的纖維聯系使ICE的癥狀學及放電形式多樣化，ICE不僅可單獨存在，還可與其他癲癇并存。島葉起源的癲癇不僅局限于島葉而且可迅速擴散至其他腦區，其他腦區起源的癲癇也可通過復雜的纖維束聯系迅速擴散至島葉從而使得ICE的癥狀學表現多種多樣，在診斷上與顳葉癲癇 （temporal lobe epilepsy，TLE）、額葉癲癇 （frontal lobe epilepsy，FLE）、頂葉癲癇（parietal lobe epilepsy，PLE）往往相混淆[10]。依據傳播途徑的不同，ICE可表現為軀體感覺、內臟、嗅覺、味覺或前庭等多種早期發作期表現，也可出現意識改變、肌張力障礙、復雜運動甚至自主神經功能等表現，因此，ICE臨床特征往往具有誤導性。在一項應用SEEG記錄21例難治性顳葉癲癇的研究[13]中發現，記錄到的81次臨床癲癇發作中放電均波及了島葉，其中最常見的部位為同側海馬體。另一項研究[14]也發現納入的顳葉癲癇患者發作期放電均擴散至島葉，此外還發現了擴散時不同的電生理模式，擴散模式的不同主要取決于海馬體或顳極在發作起始中的作用。

從解剖學的角度出發，島葉與顳葉在纖維聯系上最為緊密；從癥狀學的視角來看，ICE患者的臨床表現多樣化，雖癥狀學類似局灶性癲癇與TLE、FLE、PLE難以鑒別，但當早期意識清楚可與外界互動、出現喉部緊縮感及流涎等癥狀時應高度懷疑ICE。有研究表明[13]TLE發作起始時向島葉皮層的擴散發生在發作早期且很頻繁，并且遵循從杏仁核及海馬向扣帶回和眶額皮質的兩種恒定的優先擴散模式。此外，在一項關于顳葉癲癇附加癥 （temporal plus epilepsy，TPE）的研究[2]中提出了島葉在其診療中不可忽視的作用，島葉參與了其復雜的致癇網絡，即顳葉和鄰近的結構如島葉與上額蓋、眶額皮質和顳頂枕交界區之間存在著緊密的聯系。因此，充分評估癲癇患者的解剖-電-臨床特征，進一步結合其他輔助檢查有助于ICE的診斷。

4 ICE相關的癲癇網絡

癲癇異常放電損傷的大腦區域遠遠超過了局部癲癇灶的范圍，并且累及到相應的功能及結構腦區，使得人們重新認識了癲癇的本質，并提出了癲癇是一種腦部網絡疾病的觀點。在癲癇網絡研究[15]中將致癇網絡定義為癲癇放電產生和傳播過程中累及的腦區，并提出致癇網絡的概念能更好地描述發作期動態演變的復雜性、更真實地描述腦組織致癇性的異常分布。

由于島葉參與的功能及致癇網絡十分復雜，與其他腦葉不僅有結構上的聯系，更有功能上的聯系，因此在功能及電活動的傳導上，島葉往往成為傳導網絡的“節點”[16]，在ICE發作類型及放電形式上往往表現為多樣化。研究表明[17-18]發作間歇期的特征是致癇網絡產生的異常電活動（發作間期棘波）在功能連接上的改變，而發作期癥狀學是正常腦功能網絡機制被異常激活或破壞所致。

島葉參與的致癇網絡有3種[19]：①顳葉-側裂周圍-島葉網絡，以側裂為邊界、涉及不同大腦區域的顳葉-側裂-島葉網絡，即環繞島葉的額、頂和顳蓋；②顳葉-邊緣系統-島葉網絡，主要包括顳葉內側結構和（或）顳極；③顳葉內側和眶額-島葉網絡，包括島葉內側、眶額部分。此研究成果雖揭示了島葉在解剖及功能方面的網絡聯系，但并未揭示ICE起始及擴散時放電的傳導模式及相關網絡聯系。在ISNARD[20]應用SEEG在島葉記錄到信號中發現島葉放電的傳導模式有3種：①由島葉前部向島葉顳蓋部傳導；②由島葉后部向內側海馬結構傳導；③由島葉后部向前傳導再傳導至顳蓋；以上放電傳導的時間為0.2 s到15 s不等。這說明在結構與功能上島葉與顳葉聯系緊密并揭示了放電傳導模式的不同奠定了ICE癥狀學多樣性的基礎。

梅珊珊等[21]研究提出島葉電傳播的兩種模式：①由外側向內側傳導，從島葉外側皮層向島葉深部或海馬傳導，或從島葉顳蓋向島葉皮層傳導；②從內側向外側傳導，從島葉皮層向島葉頂蓋或顳蓋傳導。此外，有人做了島葉與認知情緒方面的研究并提出與認知情緒功能相關的三個網絡[22]：顯著網絡、執行網絡、默認網絡，認為前島葉是發現外界顯著事件的基礎，能夠影響認知功能，并且是調節不同網絡之間開關的樞紐。

從致癇網絡的概念出發，與島葉相關的纖維束作為ICE癥狀學及相關癲癇網絡的基礎，為我們理解ICE的癥狀學、進行精準的術前評估、與局灶性癲癇鑒別提供了可靠依據。

5 SEEG及基于此的電生理指標在ICE中的應用

SEEG[23-24]作為一項新的技術具有創傷小、定位準確、可覆蓋深部結構、并發癥少、監測時間長等優點。應用SEEG可明確致癇區，研究致癇區與功能區及致癇灶的關系，評價手術治療的可行性，成為新型癲癇外科術前精準評估的關鍵技術[25]。SEEG及皮質電刺激的作用已被廣泛證明[26]通過“解剖-電-臨床”來定義ICE的癥狀學是至關重要的，借助SEEG能夠完成顱內腦電信號的采集并選擇合適的電刺激強度進行功能定位及起始網絡和早期擴散網絡的研究。在一項應用SEEG研究兒童ICE的結果表明[27]SEEG是該人群安全可靠的術前檢查方法，并且此研究納入的8名患者中7名患者獲得了EngelI級的預后。

基于SEEG的電生理指標對認識、理解ICE及其致癇網絡并且進一步指導ICE外科手術至關重要，其中高頻震蕩 （high-frequency oscillations，HFO）、直 流 電 漂 移（DC shift）、致 癇 指 數（epileptogenic index，EI）被 認 為 在 致 癇 灶定位中發揮著重要作用。HFO被認為是致癇區特征性的電生理標志物。EI[28]是基于顱內腦電圖信號的頻譜特性和時間特性計算的定量分析方法，目的是提供大腦結構在癲癇發作過程中產生信號（從開始到結束）行為的定量信息并客觀地量化和定義癲癇發作時的神經元網絡。EI評估每個結構的致癇性，可根據發作起始區對癲癇發作進行分類，通過EI使腦電信號量化得以實現并且用于腦網絡的研究。此外，當發作起始的高頻電活動快速累及多個電極覆蓋的腦區時，EI的定量分析對確定發作起始區和早期擴散網絡提供了證據且有助于定量評價所記錄腦區的致癇性強弱，分析致癇網絡的時空演變。因此，此項指標可用于ICE網絡的研究。

綜上，由于島葉在致癇體系中的重要作用，人們對島葉及ICE的認識與研究越來越多，對島葉的解剖、功能及相關的致癇網絡有了一定的認識。在現代神經外科背景下，我們期望結合基于SEEG的腦電后處理技術及影像后處理技術以研究島葉相關的發作期起始網絡與早期擴散網絡，這不僅可以輔助精準定位發作起始區以提高手術療效使患者受益，而且可以幫助我們認識腦異質性疾病癲癇的異常腦網絡。