運動鍛煉改善腦血管功能防治阿爾茨海默病的研究進展

徐英微 李娟

(1燕山大學體育學院，河北 秦皇島 066004；2河北師范大學體育學院)

阿爾茨海默病(AD)是世界第一大退行性神經病變，其發病率隨年齡增長而增長〔1〕。目前，AD被認為是老年性癡呆的主要類型之一〔2〕。眾所周知，規律的運動鍛煉可使人體各系統器官產生一系列適應性變化〔3〕。如運動通過血管和心臟在分子水平上的適應性改變為心血管系統提供保護，特別是對老年群體而言，運動鍛煉所引起的這種適應性變化可能與全因死亡率及心血管疾病的死亡率下降均有密切的關系〔3,4〕。近年來研究提示，中樞神經的血管系統對規律運動鍛煉同樣會產生良好適應性變化，運動鍛煉通過改善中樞神經系統血管結構與代謝過程，有效地促進神經形成及突觸的可塑性〔4,5〕。這些重要的變化有利于腦組織抗氧化信號轉導、促進毛細血管增長、提高腦灌注水平〔5〕。因此，提高身體活動水平或增加運動鍛煉可能是防治血管性認知障礙及神經退行性病變的重要手段。

1 AD的發病及其危害

AD的發病較隱匿，目前的早期診斷技術還不能有效地識別AD發生。因此，其干預措施與治療手段十分有限，這是導致AD發病率逐年增加的重要原因之一。AD的主要臨床表現為認知和記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并伴有多種精神癥狀和行為功能障礙。AD的主要病理是腦組織淀粉樣前蛋白(APP)異常表達，導致神經元胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦實質及血管內沉積，進而引起胞內神經元纖維纏結〔1,2〕。研究認為，AD患者的認知障礙與Aβ及可溶性β淀粉樣肽誘導的突觸功能失調及神經元死亡相關〔1〕。然而，近年的研究顯示，中樞神經系統血管功能障礙在AD的病理生理中發揮了關鍵作用〔6〕。Aβ在很大程度上促進了腦血管功能失調，進而促進了AD的發生及進程。因此，改善心腦血管功能障礙對于AD防治極為重要。

2 AD與血管功能障礙的協同關系

2.1AD與血管性危險因素 事實上，血管性危險因素在老年階段及與增齡相關的認知功能障礙中普遍存在〔7〕。AD老年患者高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、心房纖維性顫動等疾病的發生風險顯著增加〔8〕。研究認為，血管性危險因素的存在，特別是心房纖維性顫動、高血壓、缺血性心臟病，不僅影響AD發病率，而且對AD病理發展進程有很大影響〔8,9〕。盡管目前針對血管性危險因素及AD的診斷已經具備了較高的準確率，但是診斷差異仍然會導致流行病學研究存在錯誤分類的問題。然而，目前這些結論卻在很大程度上被大量神經病理學研究證實。如AD患者腦動脈粥樣硬化是AD重要的發病風險因素，這一過程加劇淀粉樣病變的產生〔8,9〕。同樣，單一的血管性危險因素，如高血壓，高膽固醇血癥等都會增加AD病變的風險，如海馬組織內淀粉樣斑塊與神經元纖維纏結的形成〔9〕。

2.2AD與血管系統的氧化應激(OS) OS指體內組織或細胞內的氧自由基與抗氧化系統功能失衡，導致氧化損傷。所有的血管性危險因素或多或少與血管內皮細胞的OS及內皮細胞功能障礙有關〔10〕。體外細胞培養及動物實驗均顯示，在AD發展的早期神經系統局部OS也參與了AD的進程〔11〕。AD患者的腦脊液、腦組織、血漿及外周血白細胞均可檢測到超過正常水平的OS標記物〔11〕。AD患者的組織活檢與轉基因動物模型的血管內皮細胞內均出現嚴重的淀粉樣物質沉積，同時伴隨著線粒體DNA片段的缺失、線粒體結構異常及脂質過氧化等現象〔12〕。提示在AD的發病機制中血管內皮的OS可能具有關鍵作用。此外，研究已證實血管內皮細胞一氧化氮(NO)及NO合酶(NOS)水平及活性的異常在AD形成中也發揮了重要作用〔11,12〕。在OS的條件下，可能會誘導NO形成過氧亞硝酸鹽，進而促進亞硝酸鹽殘留物在多種蛋白質內產生。因此，血管系統OS與AD發病機制之間存在的密切關系在過去的研究中很可能被低估了。

2.3AD與腦血管功能障礙 以往的研究注意到，AD引發的Aβ沉積不僅發生在胞外的神經纖維，而且還發生在腦血管的管壁，這些變化均會促進中樞神經系統淀粉樣病變〔2,8,9〕。血管內皮細胞培養實驗發現，Aβ對血管內皮細胞產生明顯的毒性作用，并且會影響到NOS的正常功能，減少血管內皮細胞NO合成，造成腦血管收縮顯著降低腦部血流量，進而促進OS發生〔10,13〕。此外，中樞神經系統血流量下降及隨之而來的缺氧會促進APP轉變為Aβ〔14〕。中樞神經系統血流量降低是AD重要的發病機制，腦血管舒張受來自基底前腦及內側隔閡膽堿能神經元控制，AD相關的神經變性可能促使皮層微血管與膽堿能神經元的聯系中斷，血流量的降低會使這一過程產生惡性循環〔12,14〕。由此可見，AD患者腦組織血流量降低導致的血管內皮功能障礙與AD發生機制存在重要聯系。同時，也提示抗氧化治療在AD患者腦血管病變中可能具有重要意義。

3 運動鍛煉通過提高血管功能防治AD的途徑

研究已經認識到血管性危險因素及血管內OS在AD發病風險及發病過程中的重要作用〔7,9〕。中年以后，長期積累的血管功能下降可能會增加個體發生AD的風險〔11〕。因此，長期采用有效的血管保護措施，調節血管可塑性在防治AD方面具有積極作用。目前，運動鍛煉已被認為是有效的非藥物血管保護措施之一〔4〕。運動鍛煉在防治早期及中期AD的價值可能包括兩個方面〔4,15〕。第一，運動鍛煉可直接抑制中樞神經系統血管的OS，特別是規律的運動鍛煉能夠在AD發生過程中有效抑制活性氧的產生，并改善AD所致的腦血流量降低。第二，運動鍛煉可通過間接降低中樞神經系統血管負擔抑制促使AD發病的關鍵環節。這些重要的效應可以通過對血管內皮細胞NO代謝、血管重構與再生及血管內皮細胞信號轉導的有益影響實現。大多數縱向的流行病學研究認為，身體活動與認知功能減退風險之間存在關聯，支持運動鍛煉可延緩老年人AD和癡呆的發病風險〔4〕。

3.1運動鍛煉降低血管OS 雖然單次急性運動可誘發OS，但長期運動卻具有抗氧化、抗動脈粥樣硬化的效應，可能與運動鍛煉促進動脈血管重構，促進動脈斑塊穩定性及血管功能適應性提高有關〔13,16〕，如血管內皮依賴性舒張功能得到改善。生理條件下，適量的活性氧及其衍生物可作為細胞內信號轉導的重要調節因子，甚至參與許多重要的生理功能，然而當活性氧濃度過高時，又會對細胞結構及功能造成嚴重的負面影響〔16〕。大量研究證實，非力竭運動鍛煉引發的瞬時OS所激活的氧化還原信號會誘導細胞內抗氧化酶的持續表達〔17〕。因此，每次運動后引發的瞬態OS，對長期規律運動鍛煉的血管保護作用具有重要的作用。在AD早期，氧自由基的產生增加，抗氧化系統功能下降，而規律運動鍛煉的抗氧化效應有助于對抗AD早期及后期出現的OS狀態，進而對AD防治產生積極影響。

3.2運動鍛煉提高腦血流量 在人體衰老的進程中，長期有規律的堅持有氧運動可以改善相關腦區的血流量，進而更好地完成運動過程中的認知任務〔4,18〕。這種作用主要是通過促進血管內皮細胞NO的釋放實現。NO是在內皮型(e)NOS的作用下由血管內皮細胞持續產生的，是血管功能的重要調節因子。NO具有保護血管壁受損，防止動脈粥樣硬化的重要作用。同時，在介導血管舒張、抑制血小板聚集、平滑肌細胞增殖、白細胞黏附、血管內皮細胞凋亡、抗氧化等方面也具有重要意義。而運動缺乏則可使小鼠eNOS的表達顯著降低，并導致血管內皮功能發生障礙〔19〕?，F已證明，eNOS表達增加誘導血管NO/環磷酸鳥苷(cGMP)通路激活是運動鍛煉改善血管功能重要的機制。eNOS的表達受多種因素調節，如溶血磷脂酰膽堿、cGMP 類似物、激素、生長因子、脂蛋白、蛋白激酶 C 抑制因子和細胞因子，而運動負荷是最重要的調控因子〔20〕。動物實驗顯示，運動時由于神經元胞外乙酰膽堿水平的增加及NO表達上調使局部腦血流量明顯增加，特別在記憶形成的海馬部位，膽堿能系統與認知功能之間存在著密切關系〔21〕。事實上，AD患者認知能力下降的一個重要原因與膽堿能信號障礙引發的乙酰膽堿缺乏有關，而運動鍛煉可能通過改善受損的腦組織血管內皮功能障礙，促進血管舒張，增加局部腦組織血流量延緩AD過程。

3.3運動鍛煉促進血管重建及再生 多種AD血管并發癥是由于中樞神經血管系統的形態和結構改變所致，在AD早期甚至其病理特征出現以前就啟動了〔7〕。運動鍛煉可對血管系統結構產生積極影響，顯著增加動脈血管的數量〔4〕。血管生成作用與神經系統功能改變及器官血流量增加有關〔22〕。因此，對于AD患者來說，運動鍛煉通過調節血管生成改善中樞神經血流量是運動鍛煉防治AD的重要途徑。此外，研究還認為運動鍛煉誘導的血管生成具有神經保護效應，此過程所涉及的生長因子有血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血管生成素及毛細血管基底膜降解所必需的蛋白激酶，如基質金屬蛋白激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、血纖維蛋白溶酶原等〔22，23〕。此外，這些蛋白激酶具有動員骨髓干細胞轉變為內皮祖細胞的功能，進而極大地促進了血管生成過程。動物實驗及人體實驗均顯示，運動鍛煉可顯著增加血液循環中內皮祖細胞數量〔24〕。

3.4運動鍛煉促進血管內皮信號轉導及神經再生 除了神經膠質細胞與神經元外，大腦微血管內皮細胞是腦源性神經營養因子(BDNF)的主要來源，BDNF是一種與神經可塑性及記憶功能高度相關的蛋白，AD患者BDNF水平顯著下降〔4,25〕。目前已經證明，運動鍛煉誘導的神經再生過程及認知功能的改善與BDNF的表達及分泌增加密切相關，分泌BDNF最可能的細胞是中樞神經系統的血管內皮細胞，而血管內皮生長因子可能參與了這個過程〔22～24〕。提示血管內皮生長因子可能是介導運動鍛煉促進血管生成及神經生成的關鍵生物活性物質。這兩種成分協同作用的證據是，在成熟哺乳的動物中樞神經系統內，腦血管內皮細胞緊鄰星形膠質細胞〔22,24〕。由此可見，血管內皮細胞不僅是傳統意義上的血管組成部分，而且還是神經干細胞所在區域的重要成分，其分泌的神經營養因子可促進神經元的發生?？傊?，運動鍛煉可增強血管可塑性，進而抵消增齡誘導的血管應激性損傷及AD誘導的血管內皮功能障礙。運動鍛煉誘導的血管健康具有神經保護效應，進而可降低或延緩AD的發生。

4 運動鍛煉與AD防治的臨床研究

增加運動鍛煉水平是緩解AD患者身體和認知功能下降的有效策略。運動干預可緩解癡呆患者的抑郁癥狀，并降低其死亡率〔26〕。而且發現，AD患者認知功能的改善與運動試驗中身體姿勢和運動功能的改善相關〔27〕。流行病學研究顯示，進行規律有氧運動的人群與身體活動較少的人群比較，癡呆及AD的發生率顯著降低〔4〕。較高的熱量消耗和多樣性的身體活動水平與AD及血管癡呆的低發生率也存在顯著相關〔28〕。有關心血管危險因素、增齡及癡呆發生率的研究得出了老年人堅持規律運動能夠降低AD與癡呆風險的結論〔29〕。目前，對于改善AD患者臨床癥狀的最佳運動干預方案尚未達成共識。一般認為，有氧運動對AD患者是切實可行的，并且眾多報道有氧運動能力與良好的認知功能有關〔4,22,23,26〕。此外，由于AD與低肌肉量和力量有關，力量訓練對于AD患者可能也是至關重要的〔29〕。平衡訓練可改善AD患者的身體姿勢〔4〕。表明多元化運動訓練對改善AD患者病情可能是必要的。

5 結 論

運動鍛煉可以通過提高神經及血管可塑性對AD產生重要的防治作用。運動鍛煉抑制OS、改善血管內皮功能障礙、促進血管重建及再生、提高血管內皮信號轉導及神經再生是防治AD發生、發展的重要途徑。因此，長期堅持多元化的運動鍛煉對防治AD具有重要意義。