抗腫瘤藥物相關心功能不全的預防與治療

陳廣文 趙 林

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院腫瘤內科，北京 100730

癌癥和心臟病是危及人類生存的兩大類主要疾病，隨著醫療水平的提高，新型抗腫瘤藥物提高腫瘤治療的療效，癌癥患者的生存時間逐漸延長，而抗腫瘤藥物相關心臟毒性，特別是心功能不全嚴重影響患者的生活質量及預后，因此，需對接受抗腫瘤藥物治療患者進行綜合評估和管理，早期識別和預防抗腫瘤藥物相關心功能不全。

抗腫瘤藥物相關心功能不全發病率及可能機制

傳統抗腫瘤藥物(如蒽環類藥物、環磷酰胺、順鉑、紫杉醇等)和靶向治療藥物(如曲妥珠單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、免疫檢查點抑制劑等)均可引起心臟毒性，主要表現為心功能不全、冠心病、心律失常、高血壓、血栓栓塞、心臟瓣膜病變等，其中心功能不全是最常見臨床表現，不同抗腫瘤藥物相關心功能不全發生率不同，蒽環類藥發生率最高，且同藥物累積劑量相關，阿霉素累積劑量400 mg/m2、550 mg/m2、700 mg/m2心功能不全發生率分別為3%～5%、7%～26%、18%～48%；柔紅霉素累積劑量>90 mg/m2、表阿霉素累積劑量>900 mg/m2心功能不全發生率分別為5%～18%和0.9%～11.4%，蒽環類脂質體累積劑量>900 mg/m2心功能不全發生率為2%，烷化劑環磷酰胺心功能不全發生率為7%～28%；單克隆抗體如曲妥珠單抗、貝伐單抗聯合蒽環類藥物時心功能不全發生率分別為1.7%～20.1%和1.6%～4.0%；免疫檢查點抑制劑如納武單抗、納武單抗+伊匹單抗心功能不全發生率分別為0.06%、0.27%[1- 2]。臨床上根據藥物對心臟細胞的影響將化療藥物心臟毒性分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型心臟毒性指抗腫瘤治療伴隨心肌細胞壞死和凋亡，通常由蒽環類藥物等傳統抗化療藥物引起，心功能損傷呈劑量累積性，目前認為蒽環類藥物心臟毒性主要機制為氧化應激、線粒體功能障礙及DNA損傷，其他傳統化療藥物心臟毒性通常與藥物累積或代謝產物心肌損傷相關；Ⅱ型心臟毒性指心肌細胞功能障礙是可逆的，通常不伴心臟超微結構改變，與藥物累積劑量無關，其代表藥物為曲妥珠單抗等靶向藥物和新型生物制劑，多表現為無癥狀性心功能不全，在停用靶向化療藥物并早期積極抗心力衰竭治療后心功能不全可逆，并可接受再次靶向治療，目前認為其心臟毒性主要機制為曲妥珠單抗與心肌細胞人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)結合從而阻斷心肌細胞生長、修復和存活所必需的ErbB2信號通路導致心功能不全發生。貝伐單抗心臟毒性與血管內皮功能障礙相關，而舒尼替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑心臟毒性同藥物影響細胞信號轉導而干擾細胞周期、代謝、轉錄調控、細胞凋亡相關；免疫檢查點抑制劑相關心功能不全機制尚未明確，目前認為可能存在針對腫瘤與心臟抗原共同的T細胞，免疫檢查點抑制劑可增強T細胞效應，導致自身免疫性心肌炎的發生。

心血管病危險因素評估

抗腫瘤藥物相關心功能不全典型臨床表現形式多樣，通常分為3類：(1)急性期心臟毒性：發生率較低，可在用藥期間或給藥后數小時發生，表現為急性心力衰竭、心律失常、心肌梗死等；(2)慢性心臟毒性：在化療期間至化療1年內出現，典型臨床表現為疲乏、納差、勞力性呼吸困難、夜間陣發性呼吸困難、肢體浮腫等；(3)遲發性心臟毒性：多在化療結束后數年出現，主要表現隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭及心律失常等?？鼓[瘤藥物心臟毒性對患者生存質量造成巨大影響，研究提示心臟并發癥已成為癌癥幸存者死亡的主要原因[3]。雖然抗腫瘤藥物存在心臟毒性等不良反應，但抗腫瘤藥物能顯著降低腫瘤復發率和死亡率，從風險和獲益評估，抗腫瘤藥物對大多數患者是安全的，但需在抗腫瘤藥物使用前嚴格篩選高?；颊?，在抗腫瘤治療中、治療后需嚴密監測，及時預防及治療。

在使用抗腫瘤治療前需進行心臟毒性危險因素評估，早期識別心臟毒性風險較高的患者，將風險較高患者轉診至心血管醫生進一步評估，必要時由心臟-腫瘤專家組共同評估并且制定詳細的診療計劃?？鼓[瘤藥物心臟毒性危險因素主要包括心血管病史(如心功能不全病史、冠心病病史、中重度心臟瓣膜病伴左室肥厚或左室功能不全、高血壓心臟病、心肌病、嚴重心律失常等)、心血管病高危因素(如年齡<18歲、蒽環類藥物治療>65歲、曲妥珠單抗治療>50歲、早發心血管病家族史、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、酗酒、肥胖等)及既往蒽環類藥物治療、縱隔或胸部化療[1]。雖然對危險因素尚未形成一致的評分模型，但已公布部分風險評估模型，Herrmann等[4]提出了一個包括癌癥治療和患者因素在內的風險模型：抗腫瘤藥物心臟毒性風險評分(cardiotoxicity risk score，CRS)。CRS評分主要由患者相關危險因素和藥物相關危險因素組成，其中患者相關危險因素包括年齡(<15歲或>65歲)、女性、心肌病或心功能不全病史、冠心病、高血壓、糖尿病、使用蒽環類藥物、接受胸部放療，每項1分；藥物相關危險因素根據藥物種類分為高危組(4分)(如蒽環類藥物、曲妥珠單抗等)、中危組(2分)(如多西紫杉醇、帕妥珠單抗)、低危組(1分)(如貝伐單抗、達沙替尼)、極低危組(0分)(如伊托泊苷、利妥昔單抗、沙利度胺)，根據患者相關危險因素和藥物相關危險因素得分總和分為極高危>6分、高危5～6分、中危3～4分、低危1～2分、極低危0分。

抗腫瘤藥物心臟毒性監測

心電圖2016年歐洲心臟病學會癌癥治療與心血管毒性指南推薦所有患者在治療前和治療中完善心電圖檢查?？鼓[瘤藥物相關心肌損傷早期可出現異常心電圖征象，主要包括靜息性心動過速、ST-T波變化、傳導阻滯、QT間期延長或心律失常，早期聯合心電圖、超聲心動圖及心臟生物標志物可早期識別心肌損傷。但心電圖變化可能是短暫的，而與心臟病變的發展無關。心電圖改變不能作為預測和評估化療藥物相關心功能不全的方式，而有研究提示靜息心動過速可能是心血管疾病、腫瘤疾病死亡率增加的危險因素[1，5- 6]。

心臟生物標志物

肌鈣蛋白：肌鈣蛋白是心肌收縮調整蛋白，由肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白C 3個亞基組成，肌鈣蛋白不能透過完整的心肌細胞膜進入血循環，故健康人血內不含或含極低量的肌鈣蛋白，當心肌細胞受損時(如心肌缺血、藥物毒性、心臟超負荷、感染、創傷等)，會釋放入血而使肌鈣蛋白升高，2004年美國食品藥品監督管理局推薦肌鈣蛋白/高敏肌鈣蛋白作為評估藥物心臟毒性的指標。血漿肌鈣蛋白水平也可作為判斷預后的生物化學標志物，Cardinale等[7]研究評估肌鈣蛋白I在監測大劑量蒽環類藥物相關心臟毒性的價值，研究入組703例癌癥患者，分別在化療開始(早期)、化療1個月(晚期)后監測肌鈣蛋白I，同時以超聲心動圖評估基線、1個月、3個月、6個月和化療后12個月左室射血分數，根據肌鈣蛋白I濃度分為3組：早期和晚期肌鈣蛋白I均正常組(肌鈣蛋白I-/-)；早期肌鈣蛋白I升高、晚期肌鈣蛋白I正常組(肌鈣蛋白I+/-)；早期和完全肌鈣蛋白I均升高組(肌鈣蛋白I+/+)，結果顯示早期肌鈣蛋白I升高同左室射血分數下降相關(r=0.78，P<0.0001)；而且早期肌鈣蛋白I升高組(肌鈣蛋白I+/-、肌鈣蛋白I+/+)心血管事件發生率明顯升高(心臟事件發生率：肌鈣蛋白I-/-1%、肌鈣蛋白I+/-37%、肌鈣蛋白I+/+84%，P<0.001)。另一個研究入組251例曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，研究在評估基線、化療中及化療后的心功能及肌鈣蛋白I，結果顯示肌鈣蛋白升高的患者較肌鈣蛋白正常的患者易發生曲妥珠單抗相關心力衰竭(62% 比 5%，P<0.001)，且抗心功能不全治療(依那普利+卡維地洛)左室射血分數恢復率低(肌鈣蛋白I+35%比肌鈣蛋白I-100%，P<0.001)，主要不良心臟事件發生率高(肌鈣蛋白I+50%比肌鈣蛋白I-2%，P<0.001)；多變量分析提示肌鈣蛋白是曲妥珠單抗相關心臟毒性(風險比22.9，95%CI=11.6～45.5，P<0.001)和左室射血分數恢復率低(風險比2.88，95%CI=1.78～4.65，P<0.001)的獨立預測因素。姜金龍等[8]研究提示化療早期高敏肌鈣蛋白升高對心臟毒性有預測意義，研究分為常規化療組(80例，DA方案：柔紅霉素+阿糖胞苷)和右丙亞胺組(80例，DA方案+右丙亞胺)，治療中監測高敏-肌鈣蛋白I(正常參考值為0.003～0.100 ng/ml)，結果顯示化療早期高敏肌鈣蛋白I升高的患者心臟毒性風險高(高敏肌鈣蛋白I>0.100 ng/ml 31.25%，高敏肌鈣蛋白I<0.100 ng/ml 4.17%，χ2=22.092，P=0.001)。2016年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)指南及2012年歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南(2012年化療、靶向治療和放療誘導心血管毒性：歐洲腫瘤內科學會臨床實踐指南)推薦蒽環類藥物治療患者化療前評估基線肌鈣蛋白，以后在每個療程監測肌鈣蛋白；使用抗HER2治療且基線風險較高的患者需每療程監測肌鈣蛋白[1，9]。ESC及EMSO指南均推薦在蒽環類藥物治療中若出現肌鈣蛋白升高，需考慮使用抗心力衰竭藥物(如依那普利)治療；而對曲妥珠單抗等藥物治療過程中肌鈣蛋白升高是否使用抗心力衰竭藥物尚無明確推薦。

腦鈉肽：腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和 N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是目前公認的心功能監測指標，血BNP、NT-proBNP濃度與心力衰竭嚴重程度相關。有研究入組53例使用表阿霉素治療的乳腺癌患者，結果顯示基線BNP和化療早期BNP(化療后1個月)升高的患者心功能不全風險高(P值分別為0.005、0.009)[10]。一項多中心前瞻性研究入組586例接受蒽環類藥物治療的腫瘤患者，研究在每個化療周期前、化療開始后6和12個月分別檢測心臟生物標志物(BNP和肌鈣蛋白I)，分別在基線、6個月、12個月及可疑心臟事件時進行二維超聲檢查，結果顯示基線BNP、治療期間或治療后任何時間>100 pg/ml與心臟毒性相關(基線BNP：比值比=3.6，95%CI=1.4～9.0，P=0.007；治療期間或治療后任何時間：比值比=3.2，95%CI=1.8～5.6，P<0.0001)。同時研究顯示BNP對評估化療藥物心臟毒性有較高特異性和陰性預測值(分別為85%和92%)[11]。2016年ESC及2012年ESMO指南推薦對所有患者在化療前、化療中定期(如每個療程)監測BNP或NT-proBNP，早期識別心臟毒性。

超聲心動圖超聲心動圖作為一種應用廣泛、低價格且無輻射、無創的檢查手段，可以評估患者左右心室結構和功能，同時可對心臟瓣膜、心外膜等結構進行評估，目前推薦超聲心動圖作為腫瘤患者化療前、化療中及化療后進行心臟功能評估的首選工具。

左室射血分數是評估左心室功能的重要參數，美國超聲協會和歐洲超聲協會推薦首選二維心臟超聲技術Simpson法評估左室射血分數[12]，診斷推薦為左室射血分數下降大于10%，且低于50%，在發現左室射血分數降低2～3周后需以同一超聲設備同一檢查人員復查以明確診斷[1]。對于檢查頻率，不同指南有不同推薦。2012年歐洲腫瘤內科學會指南推薦接受蒽環類藥物和/或曲妥珠單抗的患者應在治療前及治療開始后3、6、9、12和18個月評估心功能。2016年歐洲心臟病學會指南推薦對所有患者在使用潛在心臟毒性藥物治療前需評估心功能，對左室射血分數下降>10%，但仍在正常范圍內的患者，需在治療中及治療后密切監測心功能；對低?；颊咴诳笻ER2每4個療程或阿霉素累積劑量達200 mg/(或等量阿霉素)復查超聲心動圖；對基礎心功能不全患者需更密切監測；完成大劑量蒽環類藥物化療(300 mg/m2阿霉素或等位劑量)或化療期間出現需治療的心臟毒性的患者，在癌癥治療結束后1和5年進行隨訪監測超聲心動圖；接受靶向藥物治療的患者，若心臟毒性風險高，需在治療開始后2～4周內評估心功能，并周期性(如每6個月)評估心功能直至心功能穩定。2017年美國臨床腫瘤學會指南推薦在接受潛在心臟毒性藥物治療前應行超聲心動圖評估，在治療中、治療后出現心功能不全，需及時復查超聲心動圖；無心力衰竭臨床表現的高?；颊?，在化療結束后的6～12個月復查超聲心動圖?？鼓[瘤藥物心臟毒性風險評分(CRS評分)推薦患者在化療開始前完善心電圖、超聲心動圖等檢查，對于極高危和高?；颊咝柙诿總€療程、化療結束及化療結束后3～6個月和1年復查超聲心動圖；而中?；颊咴诨熤衅?、化療結束及化療結束后3～6個月復查超聲心動圖；低?；颊邉t在化療結束后復查超聲心動圖[1，4，9，13]。

二維心臟超聲作為測量左室射血分數的常用方法，然而其使用容易受到左心室容積測量方法、心臟前后負荷及操作者經驗等多種因素影響。有研究通過對左室射血分數進行連續性分析，發現二維超聲測定左室射血分數時間變異率較大，最大差距可達10%，觀察者內及觀察者間測量左室射血分數變異率也很高。三維超聲心動圖技術可整體計算左心室容積，準確識別真正的心尖部，并應用心內膜自動描記進行測算，可提高測量左室射血分數準確性，提高重復性[14]。有研究對二維超聲、三維超聲及心臟磁共振測量左心室舒張末容積、收縮末容積及左室射血分數進行對比，發現三維超聲與心臟磁共振檢查具有較好的相關性[15]。三維超聲具有上述優點，但因受圖像質量、操作者經驗等因素影響，臨床使用率不高。

左心室射血分數是評估化療中心功能變化常用指標，但在心功能不全早期左室射血分數可無明顯變化，且心臟超聲在評估左室射血分數微小變化時敏感性低。為了早期發現化療藥物心臟毒性，目前臨床使用其他超聲技術如斑點追蹤顯像(speckle tracking imaging，STI)[16]。STI可以自動追蹤心肌組織中自然聲學斑點，并計算出兩點間的運動軌跡，通過對所記錄軌跡的后續處理，提供評價心肌整體和各個節段收縮與舒張功能的信息，即使心肌有很微小的位置變化，STI也能較好地跟蹤心肌運動。STI無多普勒角度依賴性，能綜合心肌在縱向、徑向、圓周方向的運動，對心功能評價的特異性和敏感性均較高[17]。STI相關參數主要為整體長軸應變(global longitudinal strain，GLS)、整體圓周應變、整體徑向應變等。多項研究證實斑點追蹤技術監測左室GLS能比二維心臟左室射血分數更早發現化療藥物心臟毒性，并可預測未來心功能不全[18- 22]。研究顯示二維STI在化療后1周可檢測出蒽環類藥物的早期心臟毒性，表現為GLS下降，而二維超聲心動圖檢測左室射血分數在治療6個月才明顯降低[21]。美國超聲協會與歐洲超聲協會共同推薦GLS用于放化療患者心功能監測，診斷推薦為GLS較基礎值下降大于15%可考慮左心室功能不全。STI技術在腫瘤治療相關心臟損傷的早期檢測和治療隨訪中的地位逐漸顯現，但仍缺乏大規模的臨床研究提供充足的循證醫學證據。

心臟磁共振心臟磁共振可評估心臟結構及功能，同時能對心肌組織代謝情況進行全面評估。研究提示左室射血分數達到左室功能障礙診斷閾值時，心臟磁共振可能是判斷左室功能障礙的首選技術[23]。歐美專家共識指出在以下情況可考慮選用心臟磁共振：正考慮停止可能引起心功能不全的化療方案、因超聲技術或圖像質量問題評估心功能受限、認為對左室射血分數檢測有爭議或不可靠，其局限性在于臨床應用有限、費用較高，還需要考慮幽閉恐懼癥和磁鐵設備相關危險[23]。

多門控放射性核素心室造影多門控放射性核素心室造影作為化療藥物相關心臟毒性的評估工具，具有較高的準確性和可重復性，但其缺點在于有放射性[23]。

預防與治療

美國心臟病學會/美國心臟協會心力衰竭指南將心力衰竭的發生、發展過程分為4個階段。階段A：存在心功能不全危險因素，但心臟結構及功能正常；階段B：已發生心臟結構改變(如左心室肥厚、左心室擴大和收縮力降低、瓣膜性心臟病、陳舊性心肌梗死等)，但無心力衰竭癥狀；階段C：結構性心臟病并出現心力衰竭癥狀；階段D：晚期心力衰竭。

預防根據上述分類，每個接受心臟毒性藥物治療的患者均為心功能不全危險人群，需醫生長期隨訪評估，篩查并積極管理心血管疾病危險因素(高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙)，應注意共存疾病，尤其是冠狀動脈疾病和高血壓，并在治療前和治療中加強對這些共存疾病的管理。避免或盡量減少使用潛在的心臟毒性的藥物治療，限制蒽環類藥物劑量(阿霉素<360 mg/m2、柔紅霉素<800 mg/m2、表柔紅霉素<720 mg/m2、米托蒽醌<160 mg/m2、伊達柔紅霉素<150 mg/m2)，延長輸注時間(48～96 h)，以減低血藥峰濃度，使用脂質體制劑。

在藥物預防方面，由于抗腫瘤藥物心臟毒性一級預防臨床試驗樣本量小、隨訪時間短，目前藥物一級預防證據有限。薈萃分析入組8個臨床研究共1048例患者，對比血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑預防蒽環類藥物和/或曲妥珠單抗相關心功能不全的作用，研究分為ACEI/ARB組(依那普利/坎地沙坦/培哚普利)或β受體阻滯組(美托洛爾/卡維地洛/奈比洛爾/比索洛爾)與安慰劑組，研究結果提示ACEI/ARB組相比安慰劑組不能降低左室射血分數下降(加權平均差-4.74，95%CI=-12.6～3.1，P=0.24)及心力衰竭發生率(比值比 0.24，95%CI=0.03～1.73，P=0.16)；而β受體阻滯劑組較安慰劑組可明顯減少左室射血分數下降(加權平均差-3.28，95%CI=-6.1～0.51)及心力衰竭發生率(比值比0.33，95%CI=0.14～0.80，P=0.01)[24]。但由于抗腫瘤藥物心臟毒性預防治療臨床試驗樣本量小、隨訪時間短，且化療早期左室射血分數變化不大，所以仍需要大樣本量臨床研究。正在進行的臨床研究(NCT02236806)入組480例乳腺癌患者，研究雷米普利、比索洛爾在蒽環類藥物和/或曲妥珠單抗化療中預防心力衰竭的作用[25]，研究隨訪4年預計2021年初步完成研究。

2016年歐洲心臟病學會指南推薦蒽環類藥物心臟毒性風險高?；颊呖煽紤]使用ACEI/ARB、β受體阻滯、右丙亞胺、他汀類藥物治療，曲妥珠單抗心臟毒性高?；颊呖煽紤]ACEI/ARB、β受體阻滯治療；而對于非高危人群是否使用上述藥物預防治療無明確推薦[1]?？鼓[瘤藥物心臟毒性風險評分推薦極高?；颊咴诨熐?周啟用ACEI /ARB、卡維地洛、他汀類藥物，對高?；颊呓ㄗh啟用ACEI/ARB和/或卡維地洛和/或他汀類藥物，并逐漸增加劑量至最大可耐受劑量，而中?；颊呓ㄗh評估藥物預防治療的風險和獲益[4]。

藥物治療

ACEI /ARB、β受體阻滯：指南推薦無癥狀性心功能不全(階段B)和癥狀性心力衰竭(階段C、D)患者若無禁忌證(如心動過緩、低血壓、高鉀血癥、腎功能衰竭)，應盡早使用抗心力衰竭藥物(ACEI/ARB、β受體阻滯劑)治療?？鼓[瘤藥物心臟毒性風險評分系統推薦極高危及高危人群應聯合使用ACEI/ARB和/或卡維地洛治療[4]。研究入組201例蒽環類藥物相關心功能不全患者(左室射血分數<45%)，72例患者接受依那普利治療，129例患者接受依那普利和卡維地洛治療，主要終點為評估左室射血分數對治療的反應，分為3組：反應組：左室射血分數正?；謴?左室射血分數>50%)；部分反應者：左室射血分數增加至少10%，但左室射血分數<50%；無反應者：左室射血分數增加<10%，同時左室射血分數<50%，結果顯示開始抗心力衰竭治療時間、基礎心功能與預后密切相關，化療結束后2個月內開始抗心力衰竭治療，左室射血分數完全恢復的患者占64%，而在化療結束后6個月開始抗心力衰竭治療中未觀察到左室射血分數完全恢復；6個月內開始抗心力衰竭治療和紐約心功能分級Ⅰ或Ⅱ級患者，左室射血分數完全恢復的陽性預測值為84%，陰性預測值為87%(敏感性82%、特異性89%)。雖然紐約心功能分級Ⅲ、Ⅳ級患者預后差，左室射血分數完全恢復率低，但早期使用ACEI和/或β受體阻滯劑后左室射血分數增加的絕對值大于無癥狀性心力衰竭患者[26]。

2012年ESMO指南推薦左室射血分數較基線下降降低>15%但仍在正常范圍(LFEV>50%)，繼續使用蒽環類藥物和/或曲妥珠單抗治療。若左室射血分數下降到<50%，若3周后重新評估確診，繼續化療并盡早使用ACEI、β受體阻滯劑抗心力衰竭治療，同時，進一步的臨床評估和超聲心動圖檢查，如果左室射血分數下降到<40%則停止化療，繼續抗心力衰竭治療[9]。美國國家癌癥研究所則推薦如果左室射血分數下降至<45%或較基線下降>10%且左室射血分數45%～49%，應中斷曲妥珠單抗治療，啟動ACEI并復查超聲心動圖，如果左室射血分數恢復到>49%，可以重新啟動曲妥珠單抗治療[1]。

右丙亞胺：右丙亞胺是唯一獲美國食品藥品監督管理局批準的抗蒽環類藥物相關心臟毒性的心臟保護劑，右丙亞胺螯合鐵的能力被認為是心臟保護的主要機制。Kalam和Marwick[27]薈萃分析結果顯示右丙亞胺較對照組可明顯降低蒽環類藥物相關心力衰竭，(危險比0.35，95%CI=0.27～0.45)。姜金龍等[8]研究提示右丙亞胺組心臟毒性發生率低于常規化療組(右丙亞胺組5%比常規化療組25%，χ2=12.549，P=0.001)。指南推薦右丙亞胺僅適用于接受累計劑量為阿霉素>300 mg/m2或表阿霉素>540 mg/m2的晚期或轉移性乳腺癌患者[1]。

他汀類藥物：他汀類藥物具有多效性作用，包括減少血管炎癥反應及氧化應激，動物研究表明他汀類藥物可減少心臟毒性。Seicean等[28]對628例接受以蒽環類藥物為基礎的乳腺癌患者進行他汀類藥物研究，結果顯示在化療藥物開始前使用他汀類藥物，可明顯減少心力衰竭發生率(他汀類藥物治療組中有4例患者出現心力衰竭，而對照組有23例患者出現心力衰竭；危害比0.3，95%CI=0.1～0.9，P=0.03)。Chotenimitkhun等[29]臨床研究證實他汀類藥物具有減少心臟毒性，而且接受高劑量他汀類藥物(阿托伐他汀40～80 mg/d)的患者在接受蒽環類藥物治療后，左室射血分數的降低程度低于接受小劑量或不接受他汀類藥物治療的患者。

其他藥物：螺內酯具有抗纖維化、抗氧化、抗細胞凋亡作用，根據2016年歐洲心臟病學會心力衰竭指南，在使用ACEI /ARB和β受體阻滯劑后仍有心力衰竭癥狀、左室射血分數<35%的患者，推薦加用螺內酯治療。但在化療藥物相關心功能不全治療方面無指南推薦。在一項研究中評估了螺內酯在抗蒽環類藥物相關心功能不全的作用，該研究入組的83例乳腺癌患者被隨機分為螺內酯組和安慰劑組，平均隨訪時間24周，結果顯示螺內酯可減少左室射血分數下降(螺內酯組：左室射血分數基線67.0±6.1，治療后65.7±7.4；對照組：左室射血分數基線67.7±6.3，治療后53.6±6.8；P<0.001)，并減少肌鈣蛋白I和NT-proBNP的增加，維持舒張功能[30]。

利尿劑可減輕患者容量負荷，緩解呼吸困難、浮腫等癥狀；地高辛可作為急性心力衰竭輔助治療藥物，特別推薦于房顫/房撲伴快速心室率的心力衰竭患者。依伐布雷定和沙庫巴曲/纈沙坦雖然作為美國、歐洲心力衰竭指南推薦的抗心力衰竭藥物，但在化療藥物相關心力衰竭治療中尚無相關研究。

免疫抑制劑如糖皮質激素、麥考酚酸酯、免疫球蛋白等，主要用于免疫檢查點抑制劑相關不良反應的治療。免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性發病率低，主要為個案報道。Heinzerling等[31]報道8例在使用伊匹單抗中出現心力衰竭的患者，有4例接受潑尼松1～2 mg/(kg·d)治療，其中3例患者心功能得到較好恢復，另外1例患者經大劑量激素治療無效。美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南對免疫檢查點抑制劑相關心力衰竭的治療推薦：不良事件通用術語5.0中G1級患者需永久停用免疫檢查點抑制劑治療；G2～G3級患者應盡早使用高劑量糖皮質激素潑尼松1～2 mg/(kg·d)(口服或靜脈輸注)；G3～G4級患者或使用高劑量糖皮質激素治療3～5 d病情仍不穩定患者，可使用更高劑量糖皮質激素治療，如甲基潑尼松龍1 g/d，必要時加用麥考酚酸酯、英夫利昔單抗或免疫球蛋白；根據美國心臟病學會/美國心臟協會臨床指南并在心臟科指導下進行心臟病癥狀管理和治療[32]。

非藥物治療

心臟同步化治療、機械輔助循環裝置、心臟移植：心力衰竭晚期(階段D)的患者預后欠佳，需在抗心力衰竭藥物基礎上聯合非藥物治療措施，但應綜合患者年齡、心臟情況、并存疾病、預期壽命等因素，制定最佳的治療方案。非藥物治療中，心臟移植和心臟同步化治療是心力衰竭階段D患者的重要治療選擇。根據美國心臟病學會心力衰竭指南，左室射血分數<35%，心電圖為完全性左束傳導阻滯，QRS波時限>120 ms的患者，心臟同步化治療為Ⅰ類推薦。相關臨床研究表明，接受蒽環類藥物治療的心功能衰竭患者植入心臟同步化治療后左室射血分數和臨床癥狀可得到明顯改善[33- 34]。但心臟同步化治療在化療患者中的應用缺乏大數據研究，其臨床應用可參考美國、歐洲心力衰竭指南。機械輔助循環裝置可作為心臟移植術前過度的橋梁，研究表明接受機械輔助循環裝置治療的化療相關心功能衰竭患者的生存率同其他心臟病患者相似，但右心功能衰竭風險及出血風險增高[35]。

運動及心理治療：接受癌癥治療的患者往往有多種生理和心理上的不良反應。多學科協助對于癌癥患者的長期管理至關重要。在非癌癥人群中，運動訓練是一種公認的提高心臟儲備能力的療法，可同時降低心血管發病率及其伴隨癥狀。而在癌癥患者中，運動訓練也可提高患者的心肺功能儲備、免疫力，同時可減輕化療相關不良反應(如惡心、疲乏、疼痛)，減少緊張、焦慮情緒，減低住院率，提高化療成功率[1]。

總 結

抗腫瘤藥物相關心功能不全作為抗腫瘤藥物嚴重不良反應，對每位接受潛在心臟毒性藥物治療的患者在治療前均應予仔細評估，特別是既往心血管疾病病史及高危因素，既往抗腫瘤藥物使用情況，完善心肌酶、肌鈣蛋白、NT-proBNP、心電圖、超聲心動圖等基線評估，根據心臟毒性危險風險制定臨床治療方案，推薦風險評估為高?；颊邞褂肁ECI/CRB、卡維地洛、右丙亞胺等藥物預防?？鼓[瘤藥物使用過程中，需密切觀察患者癥狀、體征，定期復查肌鈣蛋白、NT-proBNP、心電圖、心臟超聲，必要時行心臟磁共振檢查，早期治療心功能不全對患者心功能恢復可得到更好獲益，腫瘤學、心臟病學等多學科合作為腫瘤患者治療提供更全面的治療方案。

展 望

隨著診療水平提高及新型抗腫瘤藥物應用，惡性腫瘤患者的生存期較前明顯延長，但抗腫瘤藥物相關心臟毒性對腫瘤幸存者的生活質量產生了巨大影響，甚至成為癌癥患者死亡主要原因，因此，早期防治抗腫瘤藥物相關心臟毒性極為重要。近年來，在心力衰竭治療領域取得巨大的進展，新型抗心力衰竭藥物的研發使心力衰竭患者生存期明顯延長，多學科合作的心力衰竭中心更為心力衰竭診治提供了更大支持。腫瘤患者的心力衰竭治療同樣需要多學科支持，需要在抗腫瘤藥物相關心功能不全發生機制、藥物和非藥物預防和治療等方面進一步研究，并制定抗腫瘤藥物相關心臟毒性的預防和管理指南，做到心力衰竭早預防、早診斷、早治療。