睡眠時長與腦卒中及其危險因素間關系的研究進展

王衛華，崔時貝，紀曉雯，張永葆

腦卒中已經成為全球范圍內第二大致死原因，在我國腦卒中則為第一位致死原因，全世界每年約有1 500 萬人首次發生腦卒中，其中約1/3 患者發生死亡，存活的腦卒中患者中約有1/3 留下了中度到重度的終身殘疾［1］。腦卒中的許多傳統危險因素已經明確，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、血脂異常、心房顫動、肥胖、吸煙等。近年來睡眠障礙也被確立為腦卒中的危險因素，其中不適當睡眠時長可能和腦卒中密切相關［2-5］。本文旨在對睡眠時長與腦卒中及其危險因素之間關系的研究進行綜述，以提高醫生對睡眠時長的認識，為腦卒中高危人群的腦卒中預防提供參考。

1 睡眠時長與腦卒中風險

目前國際睡眠障礙分類第3 版（ICSD3）定義成年人睡眠不足（短睡眠者）為每天睡眠時長＜6 h，睡眠過多（長睡眠者）為每天睡眠時長≥10 h［2］。2006 年的一項我國居民睡眠時間調查顯示，18～44、45～59、≥60 歲及以上居民每天的睡眠時間分別為8.2、7.9、7.8 h，以上人群中睡眠不足的比例分別為4.1%、9.2%、17.1%，睡眠過多的比例分別為27.1%、20.2%、24.3%，在成年人中睡眠不足和睡眠過多的情況同時存在［3］。睡眠不足或過多都可能增加成年人腦卒中的患病風險，一項納入16 項前瞻性研究的meta 分析顯示，以正常睡眠時長7 h 為參考，超過7 h 的睡眠時長會增加腦卒中風險，并且＞7 h 的睡眠時長每增加1 h，腦卒中風險將會增加13%［4］。另一項納入12 項隊列研究和6 項橫斷面研究的meta 分析顯示，腦卒中患病率和睡眠時長呈“U”形曲線特征，隊列研究的結果表明，睡眠不足與腦卒中風險有較高相關性〔HR（95%CI）為1.13（1.02，1.25）〕，睡眠過多也會增加腦卒中風險〔HR（95%CI）為1.40（1.16，1.64）〕，橫斷面研究的結果證實了短睡眠和長睡眠時長都與較高的腦卒中風險有關聯，OR（95%CI）分別為1.71（1.39，2.02）和2.12（1.51，2.73）［5］。

2 睡眠時長與腦卒中危險因素

2.1 睡眠時長與高血壓風險 高血壓是已經被確立的腦卒中重要的危險因素，很多研究結果顯示睡眠時長和高血壓之間關系密切［6］。長期睡眠不足可能是罹患高血壓的一個重要因素，一項對中國社區45 歲以上人群的睡眠時長和高血壓關系的調查研究顯示，與對照組（7～8 h/晚）相比，睡眠較少組（＜6 h/晚）在整個樣本中出現高血壓的風險增高 〔HR（95%CI）為1.26（1.04，1.52）〕［7］。KNUTSON 等［8］對青年人睡眠時長和隨訪5 年的血壓變化關系的研究顯示，睡眠不足與收縮壓和舒張壓水平升高有關，同時睡眠時間短也預測高血壓的發病風險增加。研究雖然表明睡眠時長與成年人的高血壓患病風險有關，但對老年人的研究結論卻并不一致。GOTTLIEB 等［9］的睡眠心臟健康研究顯示，老年人每晚睡眠時長＜6 h 和≥9 h 與高血壓患病風險相關。然而也有研究認為老年人的睡眠時長與高血壓的關系并不明顯［10］。在性別方面，認為女性較男性在睡眠時長和血壓關聯更為明顯，一項成年人睡眠時長和高血壓關系的meta 分析報告顯示，睡眠時間≤5 h 和≥9 h 的女性患高血壓風險高于男性［11］。一項對我國中青年人睡眠時長與高血壓的縱向研究結果顯示，睡眠時間短與女性高血壓患病風險增加有關，與7～8 h 的睡眠時間相比，35～44 歲的女性睡眠時間＜6 h 增加了高血壓前期和高血壓的患病風險［12］。睡眠時長和高血壓風險相關的潛在病理生理機制可能與交感神經興奮性增加有關。LUSARDI等［13］對高血壓患者的睡眠研究顯示，在夜間睡眠時間不足時，平均24 h 的血壓和心率都較基礎水平增高，尤其是晨間的血壓及心率增加會更為明顯，睡眠不足的高血壓患者尿液中去甲腎上腺素水平增高，以上證據都提示了睡眠不足增加了高血壓患者交感神經的興奮性。對血壓正常的健康人群24 h 動態血壓監測報告顯示，短睡眠時間也會導致正常血壓水平的增高和心率增快［14］，這都提示睡眠不足導致血壓增高的發病機制與交感神經興奮性增加有關。

2.2 睡眠時長與糖尿病風險 多項研究已經證實，糖尿病與睡眠時長之間關系密切［15-16］。睡眠時間過長或不足可能會增加糖尿病的患病風險，KUHN 等［17］在1969 年提出了睡眠剝奪對新陳代謝的影響，表明完全睡眠剝奪后會導致葡萄糖水平明顯升高。有研究顯示睡眠時長與糖尿病的患病風險呈“U”形曲線分布，每天7～8 h 睡眠時長的糖尿病患病風險最低，睡眠時間過長或過短都會增加糖尿病的發病風險，短（≤5 h）和長（＞8 h）睡眠時間是糖尿病發生的獨立危險因素［18］，如果睡眠時間不足6 h，糖尿病的患病風險將增加30%［19］。糖尿病患者的血糖控制不佳也可能與不適當的睡眠時長相關，OHKUMA 等［20］對4 870 例年齡≥20 歲的日本2 型糖尿病患者的調查結果顯示，6.5～7.4 h 之外的睡眠時長與2 型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平升高有關。其發生機制可能與睡眠時長不足會引起β 細胞反應性升高和糖耐量降低有關，這會導致更高的外周血糖水平，并最終促進胰島素抵抗的發生［21］。睡眠不足還可引發一系列負性生理改變，如應激系統啟動后體內氫化可的松、腎上腺素等“升糖激素”分泌增加，同時也會影響到其他與調節代謝的激素（如褪黑素、生長激素等）分泌異常［22］?？紤]到睡眠不足與患糖尿病的風險有關，為明確能否通過睡眠恢復降低或消除糖尿病患病風險，BROUSSARD 等［23］對健康受試者連續4 d 的睡眠剝奪后，發現胰島素敏感性下降了23%，然后對受試者再連續2 d 的睡眠補償，胰島素的敏感性又恢復到正常水平，雖然這項研究顯示胰島素敏感性可以通過睡眠補償來恢復，但目前仍不清楚這一結果在慢性睡眠不足時是否仍然成立。

2.3 睡眠時長與血脂異常風險 脂質代謝異常對促進動脈粥樣硬化的形成起著重要的作用，是腦卒中發生的重要危險因素。睡眠時長與血脂異常之間似乎存在關聯，最近一項對中國臺灣中老年人的睡眠時長與血脂的研究顯示，睡眠時長與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平呈“U”型曲線關系，每晚睡眠時間較長（＞7 h）和睡眠時間較短（＜6 h）的受試者，HDL-C水平較低（＜40 mg/dl）的流行率高于睡眠時間中等（6～7 h）的受試者，短或長睡眠時間增加了HDL-C水平降低的風險［24］。美國一項為期10 年的縱向研究顯示，睡眠時間過長增加了三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、TC/HDL-C 比例增高的風險，然而短睡眠時長對血脂卻無明顯影響［25］。鑒于短睡眠時長對血脂影響的研究結果不一致，這可能需要更多的研究去客觀測量睡眠時長和血脂之間的關系，以得出更明確的結論。與性別關聯的研究中，KANEITA 等［26］的研究表明，與睡眠6～7 h 的成年女性相比，睡眠時間＜5 h的女性HDL-C 水平降低的相對風險為5.85，睡眠時間≥8 h女性的相對風險為4.27，然而在男性中并沒有發現存在關聯。來自對中國8 574 例成年人的健康與營養調查報告也顯示，女性較短和較長的睡眠時間與載脂蛋白B（ApoB）增高風險有關，而男性睡眠時間則與ApoB 增高無關［27］。然而也有觀點認為睡眠時間和血脂之間的關聯不存在性別差異，最近的一項大型研究結果顯示，睡眠時間≤5 h 與高TC 和高LDL-C水平有關系，但經年齡和性別調整后，其相關性無統計學意義［28］。多項研究發現睡眠時長不足可引起食欲和對脂肪攝入的渴望增加，這可能與短睡眠時間導致血脂異常的機制有關。GREER 等［29］研究發現，睡眠不足后人類額葉皮層和島葉皮層內活動減少，而杏仁核的活動增多，這些腦區活動減少和增多可導致食欲和人體對脂肪攝入的渴望感增加。FANG 等［30］對健康受試者經過一夜的睡眠剝奪后，與正常睡眠時長后的對照組比較，睡眠剝奪后的受試者在第2 天會出現食欲增加，并且進食結構中會攝入更大比例的脂肪和更低比例的碳水化合物，同時靜息態功能磁共振也顯示睡眠剝奪后從前扣帶回皮層到雙側前腦島的功能連接度明顯增加。

2.4 睡眠時長與心房顫動風險 心房顫動是臨床上常見的心律失常，可導致腦卒中發生率成倍增加，是腦卒中獨立的危險因素。早在1978 年WOLF 等［31］的研究表明，不伴有風濕性心臟?。≧HD）的心房顫動增加腦卒中5 倍以上的患病風險，伴有RHD 的心房顫動則增加了17 倍的腦卒中患病風險，而且腦卒中的發生風險隨著心房顫動持續時間的增加而增加。一項對中國人群陣發性心房顫動和睡眠時長關系的前瞻性研究，對87 693 例年齡在18～98 歲沒有心房顫動的人群隨訪7.89年，共發生322 例心房顫動，結果表明睡眠時長≥8 h 是發生心房顫動潛在的預測標志［32］。日本一項研究顯示＜6 h 的短睡眠時間增加心房顫動患病風險，在調整了慢性腎病、腦卒中、瓣膜病、冠心病、心力衰竭及心房顫動以外的心律失常等因素后，女性短睡眠時長與心房顫動的關聯性高于男性［33］。關于心房顫動的電生理機制，傳統的觀點認為是由心房內持續性折返激動引起，即由于興奮在心房內不均勻傳導導致興奮波分裂成許多折返性沖動而引發心房顫動，IBRAHIM 等［34］研究顯示，在急性睡眠剝奪后的心電p 波最大時限和p 波離散度明顯延長，這也證實睡眠時間縮短可引發心房內不均勻傳導，心臟機械電反饋作用的異常增強也是心律失常發生的獨立機制，急性睡眠不足與心房肌電延遲增高風險有關［35］。以上證據提示了短睡眠眠時間可能通過這些電生理機制而引發心房顫動。

2.5 睡眠時長與肥胖風險 體質量過重或肥胖者會引發代謝綜合征，容易發生血管代謝異常導致動脈硬化，從而增加腦卒中風險，肥胖也是被確定的腦卒中獨立危險因素。多項研究顯示睡眠時長與肥胖之間關系密切，睡眠時長過短會增加肥胖風險。一項為期13 年的前瞻性研究顯示，年輕成年人睡眠時間和體質指數（BMI）之間呈負相關［36］；MAGEE 等［37］的研究表明，中青年睡眠時間過短增加肥胖風險，而在65 歲以上老年人中卻沒有發現明顯關聯，這可能由于睡眠時長因年齡增長而縮短的生理差異有關。睡眠時長與肥胖的關系可能與女性更為密切，VAN 等［38］的研究顯示，女性的BMI 變化與睡眠時間存在相互作用，短睡眠時間與女性BMI 增高相關，而在男性則沒有發現存在這種關聯。而且有研究顯示≤5 h 睡眠時長與中年女性的體質量增加關聯更為明顯，睡眠不足可能是中年期女性導致肥胖的1 個危險因素［39］。分析這種性別差異性可能由于女性生理及心理特點與男性不同，女性的雌激素水平較男性更高，同時女性的性格更容易產生焦慮、抑郁等不良情緒，從而影響睡眠的質量。睡眠不足導致肥胖的機制可能與控制食欲的激素水平失衡有關，當睡眠不足時人體內饑餓素水平增加，而瘦素水平下降，當這種平衡的調節機制被破壞后，會促進食欲和增加饑餓感，從而導致對食物和脂肪物質的攝入量增加，繼而導致肥胖［40］；另一方面長期的睡眠不足會導致白天疲勞感增加和體力活動減少，通過降低機體的能量消耗而導致肥胖［41］。

3 小結

綜上所述，睡眠時長與腦卒中及腦卒中的危險因素（高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、肥胖）之間關系密切，睡眠時長可能通過多種直接或間接的機制增加腦卒中風險，但很多潛在的機制目前仍不明確，尤其是睡眠過多增加腦卒中及腦卒中危險因素風險的機制仍然不清楚。未來的研究應側重于從神經生理學、細胞學、分子學水平研究其確切的發病機制，這需要較多大樣本的臨床試驗進一步證實。同時應提高公眾和臨床醫生對睡眠時長的認識和干預，這可能對腦卒中的預防具有重要意義。

作者貢獻：王衛華進行文章的構思與設計，文獻/資料收集和整理，撰寫論文；崔時貝進行論文的修訂；紀曉雯進行英文的修訂；張永葆進行文章的質量控制和審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。