維多珠單抗治療炎癥性腸病的機制與臨床應用研究進展

王慧琴，梁趙良，劉耿烽，呂曉丹，詹靈凌，呂小平△

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一類多種病因引起的，異常免疫介導的腸道慢性、復發性炎癥，有終身復發傾向，因而對患者生活質量造成相當大的影響。潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是其主要疾病類型。遺傳易感性、環境因素、腸道微生態改變及腸道免疫功能改變在IBD的發展過程中發揮重要作用，但目前IBD的具體發病機制仍不清楚。各種免疫炎癥細胞浸潤是IBD患者腸道炎癥的重要特征，而大多數傳統IBD治療藥物如氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑及包括抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）制劑在內生物制劑的主要靶細胞即為這些免疫炎癥細胞。但仍有部分中重度IBD患者因對上述藥物無應答、失應答或在用藥過程當中出現不良反應而不得不停藥。因此，亟待尋求能夠針對這類患者的新型治療藥物和方法。近年來，抗黏附分子治療在IBD領域取得了突破性進展，維多珠單抗（Vedolizumab）成為其中一種新的治療選擇［1］。本文就維多珠單抗在IBD治療中的研究進展作一綜述。

1 維多珠單抗簡介

維多珠單抗是由2條kappa亞類的輕鏈和2條由2個二硫鍵連接的重鏈組成的具有免疫球蛋白典型Y型結構的單克隆抗體，其分子質量約為147 ku。美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2014年5月20日批準武田（Takeda）制藥公司的維多珠單抗粉針劑上市，用于治療中重度UC和CD患者［2］，其適用范圍為對抗TNF拮抗劑或免疫調節劑應答不充分、無應答或不耐受的IBD患者，或對糖皮質激素應答不充分、不耐受或依賴的IBD患者；給藥方式是在第0、2和6周及之后每8周予300 mg靜脈輸注（Intravenous infusion，IV）［3］。

2 維多珠單抗治療IBD的作用機制

血液循環中的T細胞需通過細胞表面的α4β7整合素蛋白與胃腸道內皮細胞上表達的黏膜地址素細胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）結合，才能遷移到腸黏膜層中。為抑制IBD患者體內的炎性單核細胞遷移到炎癥腸黏膜組織，整合素拮抗劑（那他珠單抗、維多珠單抗等）應運而生［4］。作為腸道選擇性的α4β7整合素拮抗劑，維多珠單抗通過選擇性阻斷α4β7整合素與其天然配體MAdCAM-1間的相互作用，抑制T淋巴細胞進入腸道固有層和腸道相關淋巴組織（GALT），減輕腸道炎癥，而不損害全身免疫應答反應。

整合素是一種介導細胞間和細胞與細胞外基質間相互作用的細胞表面黏附分子，是由α和β兩個亞基組成的跨膜蛋白受體，α和β兩個亞基以異源二聚體的形式結合成多種具有不同功能的整合素受體［2，4］。參與淋巴細胞遷移的整合素包括α2β2、α4β1及α4β7。α4β7整合素又是T、B淋巴細胞表面表達的胃腸道炎癥關鍵介質。內皮細胞表面的趨化因子通過結合淋巴細胞上的G蛋白耦聯受體而激活整合素，整合素又與內皮細胞上稱為地址素的特定配體相結合，通過構象改變和信號傳導而激活其自身黏附功能。其中α4β1整合素與血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）結合，α4β7整合素與MAdCAM-1結合。MAdCAM-1通常與腸道相關淋巴組織相關，正常組織中淋巴細胞的歸巢和炎癥組織部位對淋巴細胞的招募在一定程度上受趨化因子、促炎細胞因子和介質以及各種黏附蛋白和分子的選擇性表達控制。小鼠MAdCAM-1在腸道固有層、腸系膜淋巴結及哺乳期乳腺中選擇性表達，人們推測，在小鼠MAdCAM-1與其配體α4β7整合素相互作用的過程中，參與黏膜免疫反應的淋巴細胞會被選擇性地招募到有炎癥的腸道部位，與小鼠一樣，人MAdCAM-1同樣選擇性地表達于腸道和腸道相關淋巴組織中的內皮細胞高內皮微靜脈上［2，5-6］。正是由于這種分布的特異性，黏附分子被認為不僅能促進淋巴細胞遷移，而且有助于淋巴細胞的組織特異性運輸。與那他珠單抗不同，維多珠單抗主要通過特異性阻斷定位于胃腸道和膽道系統內皮細胞中α4β7整合素與MAdCAM-1的結合，抑制T細胞向腸道黏膜遷移和聚集，而不作用于中樞神經系統［7-8］。

3 維多珠單抗治療IBD的臨床療效及安全性

3.1 臨床療效 一項前瞻性真實世界臨床研究已證實維多珠單抗用于誘導和維持治療IBD的有效性［9］。該研究共納入136例患者，男61例（45%），CD患者94例（71%），UC患者42例（29%）；第14周，CD和UC患者臨床緩解率分別為38%、51%，無激素緩解率分別為22%和34%；至第52周，CD和UC患者臨床緩解率分別為51%、45%，無激素緩解率分別為31%和35%；評估CD和UC患者黏膜愈合率分別為30%、52%。

Ⅰ期臨床隨機對照試驗（GEMINI 1）旨在評估維多珠單抗對活動性UC患者的療效，誘導治療期間，374例患者（隊列1）被隨機分配在第0周和第2周時分別接受維多珠單抗或安慰劑治療，另外521例患者（隊列2）在第0周和第2周分別接受維多珠單抗開放標簽治療；至治療第6周時評估患者疾病狀態，結果顯示，在隊列1中維多珠單抗治療組臨床應答率、臨床緩解率、黏膜愈合率分別為47.1%、16.9%和40.9%，安慰劑組分別為25.5%、5.4%和24.8%；隊列2中分別為44.3%、19.2%和36.7%。之后將上述2個隊列對維多珠單抗治療有應答的患者進行隨機分組，繼續接受維多單抗治療（每隔8周或4周用藥）或轉換為安慰劑治療直至第52周，結果顯示，維多珠單抗治療組臨床緩解率分別為41.8%（每8周）、44.8%（每4周），安慰劑組為15.9%；52周無激素緩解率維多珠單抗組分別為31.4%（每8周）、45.2%（每4周），安慰劑組為13.9%；52周黏膜愈合率維多珠單抗組分別為51.6%（每8周）、56.0%（每4周），安慰劑組為19.8%。研究表明維多珠單抗對UC的誘導和維持治療效果優于安慰劑［10］。近期的臨床研究也觀察到維多珠單抗對UC有較好的治療效果［11-12］。

Ⅱ期臨床隨機對照試驗（GEMINI 2）旨在評估維多珠單抗對活動性成人CD患者的療效，誘導治療期間，368例患者（隊列1）被隨機分配在第0周和第2周時分別接受維多珠單抗或安慰劑治療，另外747例患者（隊列2）在第0周和第2周接受維多珠單抗開放標簽治療；在第6周時評估所有患者的疾病狀態，結果顯示，在隊列1中維多珠單抗治療組臨床緩解率為14.5%，安慰劑組為6.8%，維多珠單抗治療組高于安慰劑組（P=0.02）；但維多珠單抗治療組與安慰劑組CDAI-100反應（CDAI評分較基線期下降≥100分）率差異無統計學意義（34.1%vs.25.7%，P=0.23）；隊列2中患者6周臨床緩解率為17.7%，CDAI-100反應率為34.4%。在維持治療期，將上述2個隊列中對維多珠單抗誘導治療有反應的461例患者重新進行隨機分組，繼續接受維多珠單抗治療（每隔8周或4周用藥）或轉換為安慰劑治療直至第52周，結果顯示，維多珠單抗治療組52周臨床緩解率分別為39.0%（每8周）和36.4%（每4周），安慰劑組為21.6%，維多珠單抗治療組（每8周和每4周）均高于安慰劑組；52周CDAI-100反應率分別為維多珠單抗組43.5%（每8周）和45.5%（每4周），安慰劑組為30.1%；52周無激素緩解率分別為維多珠單抗組31.7%（每8周）和28.8%（每4周），安慰劑組為15.9%。研究表明無論是誘導期還是維持治療期，維多珠單抗的臨床緩解率均較安慰劑組高，但在6周誘導治療期，維多珠單抗組和安慰劑組的CDAI-100反應率相當［13］。

一項采用維多珠單抗治療重度兒童和青少年IBD患者的回顧性研究，納入12例患者（7例女性，7例CD，5例UC），年齡8～17歲（中位年齡15歲），這些患者在使用維多珠單抗治療前都曾有過抗TNF制劑治療失敗史，結果顯示，在第14周，1例CD患者和4例UC患者獲得臨床緩解，提示維多珠單抗治療兒童及青少年UC患者比治療該類CD患者更有效［14］。

Sands等［15］在Ⅲ期臨床試驗中評估維多珠單抗用于誘導治療成人中重度CD患者（先前用TNF拮抗劑治療失?。┑挠行?，在第6周，維多珠單抗治療組和安慰劑組的臨床緩解率分別為15.2%和12.1%，2組差異無統計學意義（P=0.433）；CDAI-100反應率分別為39.2%和22.3%，維多珠單抗治療組高于安慰劑組（P=0.001）；在第10周，維多珠單抗治療組和安慰組臨床緩解率分別為26.6%和12.1%（P=0.001），CDAI-100反應率分別為46.8%和24.8%（P＜0.000 1），維多珠單抗治療組均高于安慰劑組。結果表明，對于先前用TNF拮抗劑治療失敗的CD患者，給予維多珠單抗誘導治療6周得到的臨床緩解療效并不優于安慰劑；在持續誘導治療10周時，維多珠單抗的治療效果要優于安慰劑；無論是在第6周還是第10周，維多珠單抗治療組的CDAI-100反應率都高于安慰劑組。

Amiot等［16］在一項多中心隊列研究中，評估之前用抗TNF藥物治療失敗的IBD患者在給予維多珠單抗治療后的療效，在誘導治療14周時，CD和UC組的臨床緩解率分別為36%和39%，其中無激素緩解率分別為31%和36%。此外，在第14周的臨床應答率分別為64%和57%，其中無激素應答率為51%和50%。因此，在之前用抗TNF藥物治療失敗的IBD患者中，約1/3的患者在維多珠單抗誘導治療14周能獲得無激素臨床緩解。

Kopylov等［17］則評估了之前未經過抗TNF藥物治療的活動性IBD患者使用維多珠單抗治療的有效性，該項歐洲多中心回顧性隊列研究的主要療效評估終點是患者在治療第14周的臨床應答情況，對于用藥超過14周仍繼續使用維多珠單抗治療的患者，則根據其最后1次可獲得的隨訪數據資料進行維持治療期的療效分析。在第14周，50例CD患者中獲得臨床應答反應者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占84%（42例）、64%（32例）、52%（26例）。70%（35/50）的CD患者獲得維持治療期數據，末次隨訪（中位隨訪時間44周）時，35例CD患者中維持治療應答反應者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占77.1%（27例）、68.6%（24例）、60%（21例）。在第14周，134例UC患者中獲得臨床應答反應者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占79.1%（106例）、39.6%（53例）、36.6%（49例）。76.9%（103例）的UC患者獲得維持治療期數據，末次隨訪（中位隨訪時間42.5周）時，103例UC患者中維持臨床應答反應者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占76.7%（79例）、67.0%（69例）、59.2%（61/103）。該研究表明維多珠單抗在之前未使用過抗TNF藥物的IBD患者中同樣有效，其療效與抗TNF制劑相當，且有效性高于之前用抗TNF藥物治療失敗的患者。這與之前的關鍵性GEMINI系列臨床研究結果相似［18-19］。

有研究表明獲得黏膜愈合能夠縮短IBD疾病病程［20-21］。Noman等［22］在長期應用維多珠單抗治療的UC和CD患者中觀察到了長期的內鏡下和組織學愈合。Arijs等［23］研究發現，使用維多珠單抗治療得到內鏡下黏膜愈合的UC患者中，有相當一部分患者能夠獲得組織學愈合，并在第52周時獲得最佳效果，且其結腸表達的許多免疫相關基因的功能也獲得部分修復。Christensen等［9］對66例患者（22例UC、44例CD）在基線期和誘導治療后的平均第6個月（5～8個月）時進行內鏡和組織學評估，結果顯示，44例CD患者中，43例在基線期有黏膜活動性炎癥，其中有40%的患者獲得了內鏡改善，30%獲得黏膜愈合；37例在基線期和隨訪期有組織學活動性炎癥，其中有57%的患者獲得組織學改善，22%獲得組織學緩解；22例UC患者中，21例UC患者梅奧（Mayo）內鏡評分＞0分，其中18例有內鏡下活動性炎癥，57%的患者得到內鏡改善，52%得到黏膜愈合；19例患者在基線期和隨訪期有活動性組織學炎癥，69%的患者得到組織學改善，53%得到組織學緩解。研究指出應用維多珠單抗治療的IBD患者，其黏膜愈合情況與抗體的波谷水平相關，通過監測使用該藥物早期患者的血藥濃度水平，可能會及時發現需要強化給藥的時機［24］，并更好地預測患者的預后［25］。

Dulai等［26］研究納入了366例活動性CD患者，給予維多珠單抗治療并隨訪26周。研究者在Ⅲ期臨床試驗數據的基礎上開發及驗證了一個維多珠單抗治療活動性CD患者的臨床療效預測模型。結果顯示，該模型預測CD患者26周臨床緩解、無激素緩解、黏膜愈合以及臨床緩解加黏膜愈合、無激素緩解加黏膜愈合的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.67、0.66、0.72以及0.73、0.75；以13分為閾值評估維多珠單抗治療有效的可能性，共分低（＜13分）、中（＞13，≤19分）、高（＞19分）3個等級，當CD患者評分＜13分時，表明維多珠單抗療效較差，＞19分時療效最好。該模型預測維多珠單抗治療26周臨床緩解、無激素緩解、黏膜愈合以及臨床緩解加黏膜愈合、無激素緩解加黏膜愈合的敏感度分別為92%、94%、98%以及100%、100%。提示該模型能準確預測維多珠單抗治療后CD患者的臨床緩解、無激素緩解、黏膜愈合和深度緩解情況，具有良好的預測有效性和準確性，有助于臨床醫生和患者選擇適當時機使用維多珠單抗治療。運用該預測模型發現，使用維多珠單抗治療CD的理想時機是在抗TNF藥物之前，或者疾病早期相關并發癥（如瘺管、腸道手術）出現之前。

3.2 安全性 既往研究顯示維多珠單抗用于治療IBD 具有良好的安全性［9，17，27］。GEMINI系列第Ⅰ、Ⅲ期臨床試驗結果顯示，維多珠單抗治療組與安慰劑組不良反應發生率相似，而在臨床Ⅱ期試驗中，維多珠單抗治療組較安慰劑組高，3項研究報道的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、惡心、嘔吐、發熱、咳嗽、支氣管炎、腹痛、關節痛、四肢疼痛和乏力等［10，13，15］。來自5項臨床隨機對照試驗的安全性合并數據顯示，維多珠單抗與嚴重不良反應事件（RR：1.21；95%CI：1.00～1.46）、嚴重感染（RR：1.17；95%CI：0.51～2.69），以及包括進行性多灶性白質腦?。≒rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）、死亡、腫瘤在內的其他不良事件的發生無明顯相關性［28］。

維多珠單抗治療期間的機會性感染風險較低［29］，僅不到1%的患者因為嚴重感染停用維多珠單抗治療［27］。UC患者對維多珠單抗治療耐受性良好，嚴重不良事件和嚴重感染發生比例為4%～6%［11］。Amiot等［16］研究顯示維多珠單抗治療的不良事件發生率為31.6%，其中嚴重不良事件發生率為8.2%，被迫停藥的發生率為5.1%，常見的不良反應是頭痛和感覺異常；感染事件發生率為12.6%，主要包括鼻咽炎、上呼吸道感染（Upper respiratory tract infections，URTI）以及包含艱難梭菌感染在內的胃腸道感染。

呼吸道感染是維多珠單抗治療過程中的常見感染之一。Feagan等［30］合并分析了2項維多珠單抗的Ⅲ期臨床隨機對照試驗（GEMINI 1/2）和1項長期安全性研究近6 500例患者在隨訪年限內的研究數據，通過Cox比例風險模型評估患者上呼吸道感染和下呼吸道感染的發生率［暴露調整發病率每100個患者隨訪年：即（發生暴露事件的患者人數/隨訪年限內患者總暴露時間）×100）］，并根據變量進行校正，研究共分析了1 731例IBD患者數據，結果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，接受維多珠單抗治療的患者上呼吸道感染的發生率與安慰劑治療組差異無統計學意義（38.7vs.33.0每100個患者隨訪年，HR=1.12，95%CI：0.83～1.51；P=0.463）；維多珠單抗治療組患者下呼吸道感染（包括肺炎）的發生率與安慰劑組也相似（7.7vs.8.5每100個患者隨訪年，HR=0.85，95%CI：0.48～1.52；P=0.585）；結果表明，與安慰劑組相比，使用維多珠單抗治療不會增加IBD患者呼吸道感染的發生率。

PML是那他珠單抗治療IBD過程中的一個潛在安全隱患，那他珠單抗對T淋巴細胞的系統性抑制作用會導致機體免疫監測功能下降，對于中樞神經系統受過John Cunningham（JC）病毒感染的患者而言，使用那他珠單抗治療會使潛伏于中樞神經系統的JC病毒再度活化，增加患PML的風險［31］。由于維多珠單抗具有腸道選擇性，目前尚少見研究報道發生PML的病例［32］?？傊?，維多珠單抗治療IBD的安全性、耐受性良好，不良反應發生率較低，因而能為臨床醫生和患者提供一個新的治療選擇。

4 小結與展望

生物制劑失效是目前臨床實踐中遇到的一個重要問題。有研究報道使用抗TNF藥物的CD患者中，近40%的患者會發生藥物失效（無應答）［33］。造成抗TNF藥物失效的最常見原因是藥物濃度過低和（或）出現免疫原性（即產生耐藥抗體）。盡管維多珠單抗是全人源化單克隆抗體，但患者在使用過程中也可能對藥物產生免疫原性，或者由于患者機體藥物清除能力變化，導致藥物濃度低于治療濃度，影響藥物的持續療效，因此，臨床醫生需要通過對治療藥物進行監測來確定維多珠單抗能夠維持長期藥物應答的最佳濃度［34］，及時進行治療方案調整。起效較慢可能是維多珠單抗的一個潛在的弱點，而且對于抗TNF藥物治療失敗的患者而言，似乎療效有所降低，但這是所有生物制劑都存在的趨勢［17］。

作為一種相對較新的藥物，維多珠單抗目前主要用于抗TNF生物制劑失效的IBD患者。其在IBD治療方面顯示出了相對優良的安全性和療效。未來仍然需要開展更多關于α4β7整合素及相關藥物治療IBD的基礎及臨床研究，評估該類藥物在不同患者間的成本效益，以便更好地應用于臨床實踐，為臨床醫生和患者提供新的治療選擇。