宮腔粘連分離術后不同劑量雌二醇治療的研究進展

歐妙嫻，劉明星*，蔣亞玲

（廣州醫科大學附屬第三醫院婦產科，廣東 廣州 510150）

宮腔粘連又稱Asherman綜合征，大多由于刮宮或感染等因素破壞子宮內膜基底層引起，主要表現為月經量減少、閉經、不孕等。其綜合治療可分為三階梯：分離粘連，預防再粘連及促進內膜修復[1]。宮腔鏡下粘連分離術后再發粘連的發生率高，其中重度粘連術后再發粘連率為50%，中度粘連術后發生率為21.6%[2]。粘連分離術后輔以不同物理屏障治療，在不同程度上有助于預防宮腔粘連再次形成[3,4]。對于輕度宮腔粘連，物理治療可以極大地改善預后；但對于中、重度宮腔粘連，使用雌二醇等促進內膜修復對于改善預后更為重要[5]。目前，國內外關于粘連分離術輔以雌二醇的用量、用法、用藥時機等研究結果各異。因此，現對國內外關于雌二醇與宮腔粘連分離術相關研究做一綜述。

1 雌二醇與子宮內膜

1.1 雌二醇及其受體在正常子宮內膜生理作用

子宮內膜分為基底層及功能層?；讓硬皇芗に刂芷谛宰兓挠绊?。功能層由基底層增生而來，功能層表達雌激素及孕激素受體。在分泌后期，孕激素撤退，引起炎癥反應，子宮內膜功能層發生剝落，形成周期性出血[6]。在正常月經周期中，子宮內膜的修復由子宮內膜功能層增生形成，并且引起炎癥反應，這種炎癥反應可以清除損傷的組織，并且釋放重要的生長因子，促進組織修復，一般不形成疤痕組織。

正常的子宮內膜功能層中，雌激素受體及孕激素受體規律表達，并且與相應激素結合才能發揮生理作用。雌激素受體是雌二醇參與子宮內膜修復及血管周期性再生的橋梁。雌激素受體分為ER-α及ER-β兩種亞型，均在子宮內膜的腺上皮及基質細胞中大量表達；同時，ER-β也在子宮內膜內皮細胞表達，這均表明了雌二醇與內膜細胞之間可能存在直接關系[6]。在正常宮腔內，雌激素受體呈月經周期性變化，并且在增殖期的表達高于分泌期。雌二醇與受體結合后，通過復雜的機制，參與子宮內膜血管周期性重建，以及調節子宮內膜細胞的增殖修復[7]。

在正常的月經周期中，雌二醇通過促進子宮內膜的血管生成因子（VEGF）生成等參與子宮內膜修復。VEGF可以促進子宮內膜血管生成，這是參與子宮內膜周期性脫落修復的重要因素。在子宮內膜的增殖早期，VEGF的合成達到峰值，該過程并不依賴雌二醇；在子宮內膜上皮細胞層完整的情況下，在增殖中期，雌二醇使VEGF合成再次達峰值，促進子宮內膜血管增殖與生長，同時促進基質細胞大量增殖；另外，缺氧程度及雌二醇水平均會影響子宮內膜血管生成的模式及生成速度[8]。

1.2 雌二醇及其受體在粘連的子宮內膜中的作用

至今，宮腔粘連的發病機制尚未完全明確?，F有的大量研究表明，子宮內膜雌激素受體數量的改變及血管生成因子、炎癥因子等不同因子的表達等參與了宮腔粘連形成。在異常宮腔中，子宮內膜正常的修復機制受到破壞，內膜基底層受損，再生功能喪失；功能層喪失，雌激素受體規律表達機制受損，修復能力喪失。另外，炎癥因子過度表達，內膜血管受損，內膜缺血缺氧，均會引起組織纖維化，加速疤痕組織形成。

雌二醇通過調節血管生成因子的生成，參與宮腔粘連的形成。Yuqing Chen等人[8]的研究發現，在宮腔粘連的患者中，子宮內膜血管閉合，內膜腺體及間質均出現缺氧表現；而通過宮腔鏡下粘連分離、放置節育環以及雌二醇治療3個療程后，子宮內膜中血管生成因子生成增加，微小血管密度也增加。血管生成因子的增加促進內膜血管的生成，為內膜提供足夠的血供，有助于內膜修復。

粘連的子宮內膜中，增加的雌激素受體可能有助于子宮內膜的修復。段華[9]等人對宮腔粘連患者的內膜行免疫組化及qRT-PCR技術檢測發現，在粘連的子宮內膜中，雌激素受體表達均高于正常子宮內膜，但仍存在正常雌激素受體的表達規律，即增殖期表達高于分泌期；而孕激素受體并未發生明顯改變。這說明雌激素受體的增加可能參與子宮內膜修復，并且受損的子宮內膜對雌二醇仍有一定的反應，可以在一定程度上修復損傷的內膜細胞以及重建內膜血管。Huihua Cai[10]等人的動物實驗表明，Interceed或雌二醇均可以改善子宮內膜纖維化，增加雌激素受體數量，從而改善宮腔粘連及子宮內膜容受性，在一定程度上可以改善妊娠結局；如果兩者聯合治療，改善宮腔粘連效果更顯著。

但有研究認為，增多的雌激素受體也有可能參與宮腔再粘連的形成。宮腔粘連與非宮腔粘連患者的血清性激素六項結果（其中包括雌二醇）水平均無統計學差異，而中重度患者的雌激素受體及轉化生長因子（TGF-B1）表達均高于輕中度患者[11]。說明子宮內膜受損，雌激素受體及TGF-B1增加，從而增加局部雌二醇的效應；而TGF-B1是主要的成纖維因子，可以促進細胞外基質（ECM）的沉積。這些因素都可能參與宮腔粘連的形成。

綜上，大量研究表明宮腔粘連分離術后使用雌二醇治療可能促進內膜修復或再粘連，預后可能與雌二醇的水平或者術前內膜損傷程度等有關。雌激素受體的增多可能參與粘連宮腔子宮內膜的修復，也有可能導致粘連宮腔內膜的再損傷。出現研究差異的原因可能在于實驗偏倚等，需要更大樣本的RCT等進一步證明。

2 雌二醇與粘連子宮內膜的修復

2.1 大劑量雌二醇有助于宮腔粘連的子宮內膜修復

有研究認為，術前輔以口服大劑量雌二醇有助于預防宮腔粘連分離術后再發粘連。Ai-Zhen Liu[12]等人研究表明，宮腔粘連分離術前輔助使用大劑量雌二醇可以改善分離術后月經情況并獲得滿意的子宮環境。其研究涉及了120名宮腔粘連患者，研究結果表明術前使用大劑量雌二醇比低劑量更有效；與每天口服3 mg戊酸雌二醇（補佳樂）相比，9 mg的戊酸雌二醇是最佳方案，其療效最佳而藥物副作用最小。

分離術后輔以口服大劑量雌二醇有助于宮腔恢復。劉玉環[13]等人對60例中重度宮腔粘連患者進行研究，發現中重度宮腔粘連分離術后的患者口服大劑量的雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有利于改善宮腔粘連患者的月經量、宮腔形態以及妊娠結局，并且，連續使用雌二醇治療比雌孕激素人工周期治療效果更明顯；另外，隨著雌激素受體的增加，大劑量雌二醇的有效性更顯著，并且呈正相關。同時，喬琳[1]等人研究發現，粘連分離術后口服大劑量雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有助于改善結局，并且并未出現相關不良反應。在未輔以雌二醇或者中低劑量雌二醇的初期實驗中，大部分患者術后仍出現月經量少甚至閉經的結局。另外，此研究涉及49例患者，分別隨訪9至12個月，觀察的不良反應包括乳腺、凝血功能、肝功能、血脂、胃腸道反應等。楊茜[14]等人發現，對于中度宮腔粘連，大劑量的雌二醇（6 mg/d及8 mg/d戊酸雌二醇）比小劑量雌二醇（2 mg/d及4 mg/d戊酸雌二醇）的療效更好；對于輕度及重度宮腔粘連，術后服用各劑量的療效無明顯差異。

另外，研究表明，大劑量的雌二醇有利于殘留的子宮內膜快速生長[15]。而在培養的平滑肌細胞中，與大劑量雌二醇（10 nm）相比，低劑量的雌二醇（5 nm）促進膠原蛋白的合成，增加ECM，參與宮腔粘連形成[16]。以上研究表明，大劑量的雌二醇更有利于粘連的宮腔恢復正常形態。

2.2 大劑量雌二醇阻礙宮腔粘連的子宮內膜修復

部分研究并不支持大劑量雌二醇會有助于子宮內膜修復，相反，他們認為大劑量雌二醇促進子宮內膜再粘連形成。甘露[9]等人的研究推斷，大劑量的雌二醇會形成局部高雌二醇環境，使炎癥因子等釋放增加，加速內膜纖維化，形成宮腔粘連。該實驗涉及了通過免疫組化方法、qRT-PCR技術方法對比了20名宮腔粘連及26名非宮腔粘連患者子宮內膜表達的雌激素受體及孕激素受體表達水平，但因未監測不同分期的子宮內膜及不同亞型的雌激素受體，故有一定的偏倚。

陳芳[23]等人基礎研究證明，高劑量的雌二醇使TGF-β與bFGF增加，阻礙嚴重受損的子宮內膜修復。與低劑量、生理劑量及中等劑量（0.5 mg苯甲酸雌二醇）雌二醇相比，高劑量（1.0 mg苯甲酸雌二醇）組的雌兔預后最差，血清中的高濃度的雌二醇與炎癥細胞受體結合，釋放TGF-β與bFGF，促進宮腔纖維化形成，加重宮腔粘連。另外，有研究認為，大劑量雌二醇刺激轉化生長因子（TGF-β）的生成，破壞正常宮腔環境，使得胚胎著床失敗[17]。而TGF-β的分泌被認為誘導形成細胞外基質（ECM），參與宮腔粘連形成[18]。

2.3 生理劑量的雌二醇有助于子宮內膜的形成

部分研究認為，大劑量及小劑量的雌二醇水平對子宮內膜均有抑制作用，生理劑量的雌二醇才是有利于子宮內膜修復的劑量。美國婦科腹腔鏡檢查醫師協會2010年版實踐指南[19]建議，宮腔粘連分離術后可以連續3個周期口服雌二醇，每個周期最后幾天，可以根據情況加用或不用孕激素，每日2.5 mg雌二醇是參考劑量；但指南也指出在其發表前，缺少更多關于雌二醇用法、用量及用藥時機的相關對照研究。Qin Zhou[21]等人的研究通過測定子宮內膜表達的TGF-b1/MMP-9,VEGF/avb3 and SDF-1/CXCR4等因子，發現宮腔粘連分離術后使用4 mg與9 mg的雌二醇治療3周期，39名宮腔粘連患者月經量及妊娠率的影響并無統計學意義。因此，此研究認為，中度劑量的雌二醇水平可以抑制子宮內膜纖維化，并且可以改善子宮內膜容受性。而Zhang,Ying[22]等人的一項前瞻性實驗結果證明，在刮宮術前，高劑量的雌二醇有利于子宮內膜腺體數目的增加，但在刮宮術后，生理劑量的雌二醇才是最合適的，高劑量及低劑量的雌二醇均會抑制子宮內膜腺體的增生，并且促進子宮內膜纖維化，加速宮腔粘連形成。

Guo Jun[20]等人將在北京復興醫院行宮腔鏡下宮腔粘連分離術后的121名女性隨機分為兩組，術后分別予以口服小劑量2 mg及大劑量6 mg雌二醇（芬嗎通）治療3周期，并且于術后4個月、8個月再次行宮腔鏡檢查宮腔恢復形態。研究結果表明對于輕度、中度、重度宮腔粘連的患者，術后輔以雌二醇治療有利于損傷的內膜再次形成粘連，但是兩個不同的劑量的雌二醇在改善月經量、子宮形態恢復等方面并無明顯區別。甘露[9]等人的研究推斷，由于雌孕激素受體的表達規律，生理劑量的雌二醇即可以使損傷的內膜修復，但是應該結合子宮內膜的損傷面積、炎癥程度及雌激素受體的生物活性、基因多態性等綜合考慮，達到個體化治療。

因此，輕度損傷的子宮內膜，合適劑量的雌二醇可以促進內膜基底層再生，覆蓋損傷的功能層。但是當子宮內膜發生中重度損傷時，內膜基底層受損，內膜再生受抑制。此時，低劑量的雌二醇水平會使內膜萎縮，成纖維細胞增殖，引起子宮內膜纖維化。而高劑量的雌二醇也會誘導纖維化因子形成，促進子宮內膜纖維化。因此低劑量及高劑量的雌二醇均不適合損傷的子宮內膜修復。

綜上所述，宮腔粘連分離術后雌二醇的使用是一把“雙刃劍”。一定劑量的雌二醇水平可以促進子宮內膜血管的重建及內膜細胞的修復。而過高劑量或過低劑量的雌二醇可能會導致子宮內膜纖維化或誘發炎癥因子的形成，加劇宮腔粘連形成。但是宮腔粘連的形成并不僅僅與子宮內膜的雌激素受體表達數量相關，還與子宮內膜的破壞程度、粘連程度、炎癥因子的釋放等相關。因此，在各個研究中，雌二醇的用量、用法及其療效等并仍存在較大爭議。這需要更大樣本的研究去證實。