小腸腺癌患者轉移特點和預后分析*

焦若男 魏 新 趙 思 巫雪茹 黃光明

南京醫科大學第二臨床醫學院 南京醫科大學第二附屬醫院消化醫學中心(210011)

背景：小腸腺癌在消化道腫瘤中發病率相對較低，國內外關于其臨床病理特征和預后資料的研究較少。目的：探討小腸腺癌患者的轉移特點并分析其預后。方法：選取SEER數據庫中于2010年—2016年確診為小腸腺癌的病例，提取相關信息，分析轉移部位、臨床病理特征和預后情況，采用Cox比例風險模型行預后影響因素分析。結果：共2 489例小腸腺癌患者納入研究，其中肝轉移448例(18.0%)，骨轉移48例(1.9%)，肺轉移129例(5.2%)，不同轉移部位小腸腺癌的臨床病理特征有一定差異。有或無肝轉移患者發生骨、肺轉移的比例無明顯差異(P>0.05)。肝、骨、肺轉移患者中位總生存期分別為6、4、8個月，均顯著短于無相應部位轉移者(P<0.05)。原發灶手術可改善無轉移和肝轉移患者的預后，但對肺、肝+肺轉移者的預后無明顯影響。多因素分析顯示，年齡>66歲、低分化和未分化腫瘤以及淋巴結轉移為預后不良的獨立危險因素，而已婚和原發灶手術為保護因素。結論：合并轉移的小腸腺癌患者預后較差,不同轉移特點患者的預后存在差異。肝臟是發生遠處轉移的重要器官。已婚和行原發灶手術者預后較好，而高齡、低分化、未分化、淋巴結轉移與預后不良相關。

小腸惡性腫瘤相對罕見，僅占消化道腫瘤的5%左右，但來自美國和歐洲的最新數據顯示其發病率呈上升趨勢[1]。與常見的結直腸癌不同，小腸惡性腫瘤是一類在解剖分布和組織形態上高度多樣化的疾病[2]，小腸腺癌為其最常見的病理類型。由于早期癥狀隱匿、臨床表現缺乏特異性且缺少特異性的檢查方法，大部分小腸腺癌患者確診時已處于晚期，常合并遠處器官轉移，預后較差。小腸腺癌常見的轉移方式有淋巴轉移、腹膜種植轉移和血行轉移，其中血行轉移多發生于肝臟、骨骼和肺部，預后極差[3-4]。由于小腸腺癌在消化道腫瘤中的發病率相對較低，國內外已發表的相關文獻大部分為病例報道形式，關注其臨床病理特征和預后資料的研究較少。本研究提取美國國立衛生研究院癌癥研究所腫瘤數據庫——“監測、流行病學和結果數據庫”(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)中的小腸腺癌病例，分析其轉移特點和預后，以期為臨床評估晚期小腸腺癌患者的病情以及為相關臨床和基礎醫學研究提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取美國國立衛生研究院癌癥研究所SEER數據庫中于2010年—2016年明確診斷為小腸腺癌的病例。納入標準：①2010年—2016年間診斷為小腸惡性腫瘤；②病理明確為小腸腺癌(ICD-O-3:8140/3)；③年齡>18歲。排除標準：①轉移部位未知、隨訪不完整或生存數據不詳；②尸檢診斷為小腸腺癌或只有死亡報告；③診斷后30 d內死亡。

二、方法

從SEER數據庫獲取患者ID編號、性別、年齡、種族、婚姻狀況、保險狀態、T分期、N分期、轉移部位(骨骼、腦部、肝臟、肺部)、原發病灶手術情況、腫瘤組織學分化程度、生存時間、生存狀態等信息。腫瘤分期采用美國癌癥聯合委員會(AJCC)第7版TNM分期，總生存期(overall survival, OS)定義為確診至死亡或隨訪截止的時間。

三、統計學分析

應用SPSS 23.0和Stata SE 15.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線和log-rank檢驗；單因素和多因素分析采用Cox比例風險模型。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

研究共納入2 489例小腸腺癌病例，其中男性1 358例(54.6%)，女性1 131例(45.4%)，年齡20～103歲，中位年齡68歲，平均(66.9±13.6)歲。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別占11.3%、27.0%、24.0%和31.5%，另6.2%的患者分期不明。

二、小腸腺癌轉移情況

本組小腸腺癌病例肝、骨、肺三個轉移部位及其組合的發生情況和相應OS見表1。2 489例小腸腺癌患者中530例(21.3%)發生轉移，肝、骨、肺總體轉移率分別為18.0%(448例)、1.9%(48例)和5.2%(129例)。僅發生肝、骨、肺單器官轉移者分別為359例、16例和59例；發生肝+肺、肝+骨、肺+骨雙器官轉移以及肝+骨+肺三器官轉移者分別為58例、21例、5例和5例。7例(0.3%)患者發生腦轉移，其中單純腦轉移2例，肝+腦轉移2例，肝+腦+肺轉移2例，肝+腦+骨轉移1例。因腦轉移病例數過少，下文中的分析、討論僅針對肝、骨、肺轉移進行。

三、不同轉移部位小腸腺癌臨床病理特征分析

1.肝轉移：肝臟是小腸腺癌最易發生轉移的部位。肝轉移與患者性別、年齡、婚姻狀況、保險狀態無關(P>0.05)，而與患者種族以及是否行原發灶手術相關(P<0.05)，黑色人種肝轉移比例較高(22.1%)，未行原發灶手術的患者更易發生肝轉移(35.0%)；此外，肝轉移還與腫瘤組織學分化程度、T 分期、N 分期相關(P<0.05；表2)。

2.骨轉移：骨轉移與患者性別、種族、婚姻狀況、N分期無關(P>0.05)，而與患者年齡、保險狀態、腫瘤組織學分化程度、T分期、原發灶手術相關(P<0.05；表2)。

3.肺轉移：肺轉移與患者年齡、種族、婚姻狀況、保險狀態無關(P>0.05)，而與患者性別、腫瘤組織學分化程度、T 分期、N 分期、原發灶手術相關(P<0.05；表2)。

表1 不同轉移部位小腸腺癌及其預后分析

4.肝轉移和非肝轉移患者骨、肺轉移情況：比較有或無肝轉移小腸腺癌患者的骨轉移、肺轉移和骨+肺雙器官轉移發生情況，結果顯示雖然肝轉移患者發生骨轉移或肺轉移的比例高于非肝轉移患者，但差異無統計學意義(P=0.789；表3)。

四、生存分析

1.不同轉移部位小腸腺癌患者OS分析：無轉移與有轉移的小腸腺癌患者OS存在顯著差異(P<0.001；圖1A)。無肝轉移者5年OS顯著優于肝轉移者(31.68%對1.89%,P<0.001；圖1B)；在合并與不合并骨轉移、肺轉移的患者中亦觀察到類似結果(骨轉移：26.81%對0.00%,P<0.001；肺轉移：27.48%對1.71%,P<0.001；圖1C、1D)。發生肝、骨、肺轉移的患者中位OS分別為6個月、4個月和8個月。

2.原發灶手術對小腸腺癌患者預后的影響：原發灶手術可顯著改善小腸腺癌患者的預后(P<0.001；圖2A)。在無任一部位轉移以及合并肝轉移的患者中，行原發灶手術者OS顯著優于未行原發灶手術者，無轉移組手術與未手術者5年OS分別為43.57%和4.66%(P<0.001；圖2B)，肝轉移組盡管手術與非手術者5年OS均為0.00%，但3年OS分別為9.03%和3.35%(P<0.001；圖2C)；合并肺轉移、肝+肺轉移者是否行原發灶手術對預后影響不大(P=0.858,P=0.418；圖2D、2E)。

五、預后影響因素分析

單因素分析顯示，年齡、婚姻狀況、腫瘤組織學分化程度、T分期、N分期和原發灶手術與患者預后顯著相關(P<0.05)；將上述變量進一步納入多因素分析，結果顯示年齡>66歲、低分化和未分化腫瘤、淋巴結轉移N1期和N2期是小腸腺癌患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)，而已婚和原發灶手術為保護因素(P<0.05;表4)。

討 論

腫瘤復發和轉移是影響小腸腺癌患者預后的主要因素。35%～40%的小腸腺癌患者在確診時已發生遠處轉移[5-6]，患者整體5年OS小于30%[7]，無轉移者中位OS為19～34個月，發生轉移者預后更差，中位OS僅為4～5個月，5年OS為3%～5%[8]。本組2 489例小腸腺癌患者的肝、骨、肺總體轉移率分別為18.0%、1.9%和5.2%，在轉移患者中的占比分別為84.5%(448/530)、9.1%(48/530)和24.3%(129/530)，與既往研究報道存在一些差異。在Rompteaux等[4]的隊列研究中，轉移性小腸腺癌患者的肝、肺轉移比例分別為26.5%和2.9%；而在Zaanan等[5]的研究中，肝、肺轉移比例分別為30%和11%。差異可能源自研究樣本量不同以及各種潛在偏倚。關于小腸腺癌的骨轉移，臨床資料相對較少，僅見于少數病例報道[9]。鑒于小腸腺癌的肝轉移發生率明顯高于其他器官，臨床工作中應常規對患者進行腹部CT或MRI篩查。本研究分析顯示，有肝轉移與無肝轉移患者的骨轉移和肺轉移發生率無明顯差異，提示肝轉移和骨、肺轉移可能是彼此獨立的事件。本研究發現，與白色人種相比，黑色人種小腸腺癌患者更易發生肝轉移。迄今為止尚無關于種族與小腸腺癌轉移特點的研究，但有文獻報道黑色人種患小腸惡性腫瘤的概率是白色人種的1.6～1.8倍[10]。腫瘤組織學分化程度、T分期、N分期、原發灶是否手術亦與小腸腺癌肝轉移相關。與骨轉移和肺轉移相關的臨床病理參數分別為年齡、保險狀態、腫瘤組織學分化程度、T分期、原發灶手術和性別、腫瘤組織學分化程度、T分期、N分期、原發灶手術。

表2 不同轉移部位小腸腺癌臨床病理特征分析n(%)

圖1 不同轉移部位小腸腺癌患者OS比較(Kaplan-Meier生存曲線)

圖2 原發灶手術對小腸腺癌患者預后的影響(Kaplan-Meier生存曲線)

表3 肝轉移與非肝轉移患者骨、肺轉移情況比較n(%)

迄今為止，關于小腸腺癌轉移的臨床研究尚少。本研究預后影響因素分析顯示，已婚患者與未婚患者相比有更長的OS，與Chen等[11]的研究結論相一致，并且在多種消化系統腫瘤中均可觀察到已婚患者預后相對較好[12-13]。分析其原因，可能與未婚患者缺乏配偶的護理和支持、受到多種慢性心理問題困擾、對手術和輔助治療的依從性差，以及不健康的生活習慣如吸煙和酗酒有關，上述因素可能導致疾病進展和治療失敗[14-15]。此外，高齡小腸腺癌患者的預后亦相對較差，與Zhang等[9]的研究結果相符。手術治療的價值已在多種消化系統腫瘤中得到證實[16-18]。然而，對于不同轉移部位的小腸腺癌，手術效果尚存爭議[19]。手術治療可提高部分轉移性小腸腺癌患者的生存率，但并非所有轉移性小腸腺癌患者均能從手術中獲益。本研究結果顯示，對于發生肝轉移的小腸腺癌患者，行原發灶手術可使OS顯著延長，但在合并肺轉移、肝+肺轉移的患者中，手術改善預后的效果不明顯。Rompteaux等[4]的研究中，34例轉移性小腸腺癌患者行手術治療，隨訪結果顯示25例(73.5%)患者復發，21例(61.8%)在5年隨訪期內死亡，其中16例在3年內死亡。一項隊列研究[20]共納入4 746例AJCC病理分期Ⅰ-Ⅲ期的小腸腺癌患者，其中1 674例行術后輔助化療，3 072例僅行手術切除治療，結果顯示在AJCC Ⅲ期患者中，術后輔助化療組中位OS顯著優于單純手術組(42.4個月對26.1個月，P<0.001)。本研究中1 533例患者行原發灶切除術，其OS顯著優于未行原發灶切除術者。

表4 小腸腺癌患者預后影響因素分析(Cox比例風險模型)

綜上所述，合并轉移的小腸腺癌患者預后較差，具有不同轉移特點患者的預后存在差異。肝臟是小腸腺癌發生遠處轉移的重要器官。已婚和行原發灶手術者預后較好，而高齡、低分化、未分化、淋巴結轉移與預后不良相關。目前小腸腺癌的早期診斷和治療均較為困難，多數患者確診時已發生遠處轉移，本研究結果可為臨床醫師評估晚期患者的病情以及相關臨床和基礎醫學研究提供有價值的信息。本研究的局限性主要在于：①回顧性研究可能存在選擇偏倚；②發生骨、肺、腦轉移的病例數較少，可能導致研究結果缺乏可信度；③腹膜是小腸腺癌重要的轉移部位，但相關信息未被SEER數據庫收錄；④SEER數據庫中的病例有較多存在臨床參數缺失，可能對結果分析造成影響。因此，后續仍需對小腸腺癌的轉移率、轉移部位及其預后情況作進一步探討以驗證本研究結論。