幽門螺桿菌感染與門靜脈高壓性胃病關系的meta分析*

王文生 邱 秋 孫文靜 陳東風 文良志

陸軍軍醫大學大坪醫院消化科(400042)

背景：門靜脈高壓性胃病(PHG)是胃黏膜血流障礙引起的黏膜損害性疾病，幽門螺桿菌(Hp)感染可能會進一步加重胃黏膜損傷。目的：系統評價PHG與Hp感染之間的關系。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect、CBM、CNKI和萬方數據庫，納入肝硬化伴或不伴PHG患者Hp感染情況的研究。根據文獻納入與排除標準篩選文獻并評價其質量，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻行meta分析。結果：最終納入18篇文獻，包括2 159例肝硬化患者。Meta分析結果顯示，肝硬化伴PHG患者與肝硬化不伴PHG患者的Hp感染率無明顯差異(OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02，P=0.11)。亞組分析顯示，在有潰瘍亞組與無潰瘍亞組、國內亞組與國外亞組以及侵入性檢查亞組與非侵入性檢查亞組中，肝硬化伴PHG與不伴PHG患者之間Hp感染率相比均無明顯差異(P>0.05)。結論：Hp感染與肝硬化PHG的發生未見明顯相關性。是否合并消化性潰瘍、不同的研究地域和Hp檢測方法對meta分析結果均無明顯影響。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是一種常見的世界性慢性細菌感染，全球超過一半人口受到感染[1]，是引起活動性胃炎、消化性潰瘍和胃癌的重要原因，且與功能性消化不良、非甾體消炎藥相關性潰瘍、缺鐵性貧血和特發性血小板減少性紫癜等疾病有關，嚴重危害人類健康[2]。

肝硬化是肝臟長期反復受到一種或多種損傷因子打擊，以肝細胞變性壞死、假小葉形成為特征的一種終末期肝病，常發生門靜脈高壓相關的并發癥如食管胃靜脈曲張，易造成致命性上消化道出血。內鏡檢查時常發現肝硬化患者胃黏膜腫脹、糜爛、紅斑等征象，其中以“馬賽克征、蛇皮征”為特征的門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)最為常見。多項研究表明，PHG在肝硬化患者中的發病率高達35%～80%，是上消化道出血的重要原因之一，在非靜脈曲張出血中占8%[3]。Hp感染與PHG的相關性目前存在較大爭議，缺乏多中心、大樣本研究證實兩者之間的確切關系。因此，本研究通過對國內外發表的肝硬化伴或不伴PHG患者的Hp感染情況進行meta分析，旨在為探討PHG的發生機制以及臨床決策的制訂提供可靠的循證學依據。

資料與方法

一、文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect、CBM、CNKI、萬方數據庫，中文檢索詞為“幽門螺桿菌”、“門靜脈高壓性胃病”，英文檢索詞為“Helicobacterpylori”、“H.pylori”、“portal hypertensive gastropathy”，篩選國內外關于Hp與PHG相關性的病例對照研究、橫斷面研究或隊列研究，并追溯其引文和引證文獻進行全面的文獻檢索。檢索結果由兩名研究者獨立評閱，若存在異議或疑問時咨詢第三方后確定。檢索時限截至2019年6月。

二、納入與排除標準

1.納入標準：①研究對象為肝硬化人群；病例組為肝硬化伴PHG患者，對照組為肝硬化不伴PHG患者；②研究對象年齡≥18歲；③Hp確診方法為尿素呼氣試驗(UBT)、快速尿酶試驗(RUT)、組織學方法或基于單克隆抗體的糞便Hp抗原實驗，其中一項及以上陽性者為Hp陽性。

2.排除標準：①曾行Hp根除治療的患者；②合并胃腫瘤或手術史患者；③曾行套扎或硬化劑治療的食管胃靜脈曲張患者；④僅血清學診斷Hp陽性者；⑤重復發表或信息較少以及質量太差等無法利用的研究；⑥無法獲取全文的研究或會議紀要。

三、數據提取和質量評價

1.數據提?。河蓛擅芯咳藛T獨立篩選文獻、提取數據，并進行交叉核對，如對結果意見不一致，則共同討論或由第三位高年資研究者判斷解決，對不采納的研究說明排除理由。本研究采用預先制定的數據提取表格從最終納入meta分析的文獻中提取資料，摘錄內容包括第一作者、發表年份、研究地區、患者性別、Hp感染診斷標準、PHG診斷標準、病例組和對照組的樣本量以及Hp感染例數。

2.質量評價：選用Cochrane網推薦的質量評價標準“紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale, NOS)”評價文獻質量。該量表共含8個給分條目，具體包括研究人群的選擇、組間可比性、暴露或結果測量評價，共9個給分點[4]。NOS評分≥7分為高質量研究。質量評價由兩名研究人員同時獨立進行，產生分歧時經討論或由第三方進行裁決。

四、統計學分析

采用RevMan 5.3軟件行meta分析，計算合并比值比(odds ratio, OR)及其95% CI。采用Q檢驗評價文獻間異質性，若P>0.1，I2<50%，說明各研究間無異質性，采用固定效應模型進行合并；反之，各研究間有異質性，采用隨機效應模型進行分析，并應用亞組分析探索異質性來源。采用漏斗圖評價發表偏倚，對meta分析結果的穩定性進行敏感性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、文獻檢索結果

初步檢索出499篇文獻，合并去重后得到363篇，其中英文232篇，中文131篇，通過閱讀題目和摘要后排除無關文獻277篇，排除無法獲取全文或閱讀全文后不符合納入標準的文獻共68篇，最終18篇文獻納入meta分析[5-22]，其中中文文獻10篇，英文文獻8篇。

二、納入文獻特征

18篇文獻中，病例對照研究10篇，隊列研究8篇，共納入2 159例肝硬化患者，其中病例組1 239例，646例伴有Hp感染；對照組920例，397例伴有Hp感染；353例合并消化性潰瘍；NOS量表評分≥7分的高質量文獻4篇，所納入各研究在meta分析中所占權重差距不大(4.4%～6.4%)?？傮w而言，納入文獻的質量相對可靠，具體見表1。

三、Meta分析結果

1.Hp感染率：18篇文獻中，多數研究認為病例組與對照組的Hp感染率相比差異無統計學意義[5-6,8-9,11-15,19,21-22]，僅5項研究認為病例組Hp感染率更高[10,16-18,20]，甚至有1項研究得出了對照組Hp感染率更高的結論[7]。各研究之間存在異質性(I2=76%，P<0.000 01)，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，病例組Hp感染率與對照組相比差異無統計學意義(52.1%對43.2%；OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02；P=0.11；圖1)。

表1 納入研究的基本特征

圖1 病例組與對照組Hp感染率的森林圖

2.發表偏倚分析：漏斗圖顯示，散點圖集中在圖形中上部，且呈對稱分布(圖2)，說明本meta分析納入文獻存在發表偏倚的可能性很低。

3.敏感性分析：排除甘惠中等[7]的回顧性研究時，meta分析結果顯示病例組Hp感染率與對照組相比差異有統計學意義(OR=1.49，95% CI: 1.03～2.16，P=0.04)，而排除其余17項研究中的任一研究，meta分析結果顯示病例組Hp感染率與對照組相比差異均無統計學意義，結論不發生改變。此外，排除NOS評分≤4分或NOS評分≥7分的研究再次行meta分析，病例組Hp感染率與對照組相比差異亦無統計學意義(OR=1.18，95% CI: 0.85～1.63，P=0.32；OR=1.27，95% CI: 0.81～2.00，P=0.29)。由此可見，本meta分析的結果較為穩定。

圖2 納入meta分析的文獻的漏斗圖

4.亞組分析：根據納入文獻中肝硬化患者是否合并有消化性潰瘍，分成有潰瘍亞組和無潰瘍亞組。異質性檢驗顯示有潰瘍亞組和無潰瘍亞組的研究之間存在異質性(I2=84%，P<0.000 1；I2=71%，P<0.000 1)；故采用隨機效應模型進行分析。在有潰瘍亞組的meta分析中，病例組的Hp感染率與對照組相比無明顯差異(OR=1.03，95% CI: 0.51～2.05，P=0.94)；在無潰瘍亞組中，病例組Hp感染率與對照組亦無明顯差異(OR=1.61，95% CI: 1.00～2.59，P=0.05；圖3)。

根據納入文獻地域的不同，分為國內和國外兩個亞組。異質性檢驗顯示國內和國外亞組的研究之間有異質性(I2=82%，P<0.000 01；I2=62%，P=0.01)，故采用隨機效應模型進行分析。在國內亞組的meta分析中，病例組與對照組Hp感染率相比差異無統計學意義(OR=1.24，95% CI: 0.74～2.09，P=0.42)；在國外亞組中，病例組與對照組Hp感染率相比差異亦無統計學意義(OR=1.62，95% CI: 0.90～2.92，P=0.11；圖4)。

根據Hp檢查方法的不同，分為侵入性檢查亞組(組織學、RUT)和非侵入性檢查亞組(UBT、糞便抗原)。異質性檢驗顯示侵入性檢查亞組和非侵入性檢查亞組的研究之間有異質性(I2=77%，P<0.000 01；I2=76%，P=0.01)，故采用隨機效應模型進行分析。侵入性檢查亞組的meta分析結果顯示，病例組與對照組Hp感染率相比差異無統計學意義(OR=1.38，95% CI: 0.89～2.15，P=0.15)；在非侵入性檢查亞組中，病例組與對照組Hp感染率相比差異亦無統計學意義(OR=1.31，95% CI: 0.50～3.41，P=0.59；圖5)。

圖3 有潰瘍亞組與無潰瘍組亞組Hp感染率的森林圖

圖4 不同研究地域亞組Hp感染率的森林圖

圖5 不同檢測方法亞組Hp感染率的森林圖

討 論

本研究納入的18篇文獻樣本量較大，時間跨度長且地域分布廣，漏斗圖顯示發表偏倚較小，敏感性分析表明研究結果穩定，因此，本meta分析結果較為可靠。Meta分析顯示，病例組和對照組Hp感染率相比差異無統計學意義(OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02，P=0.11)，提示Hp感染與PHG發生可能無關。在有潰瘍亞組和不伴潰瘍亞組中，病例組與對照組Hp感染率無明顯差異；對不同研究地域進行亞組meta分析，國內外研究均顯示病例組與對照組的Hp感染率無明顯差異；在侵入性和非侵入性檢查亞組中，病例組與對照組的Hp感染率亦無明顯差異，說明Hp檢查方法并不影響研究結果。但在臨床上非侵入性檢查方法更易為患者所接受，因此，提倡采用非侵入性13C或14C-UBT來診斷Hp感染。

本研究納入的10篇文獻為病例對照研究，納入的患者不可避免地存在一定的選擇性偏倚，且Hp感染僅反映了調查當時的個體情況，無法得出Hp感染與PHG之間的因果關系。即無法推斷是Hp長期感染影響了PHG發生，還是發生PHG后局部胃黏膜微環境的改變影響了Hp的定植。尤其重要的是，目前PHG的診斷尚無國際公認的金標準，主要依靠胃鏡下黏膜呈白色網狀結構如蛇皮征，甚至紅斑出血進行診斷[3]。本研究納入的8項文獻采用McCormack標準[23]診斷PHG，但有研究[24]指出McCormack分級診斷標準在觀察者間的一致性較低，其他研究診斷PHG的標準也不統一。PHG診斷標準之間的異質性亦可能會對本meta分析結果造成影響。

目前PHG的發病機制仍未完全闡明。Hp感染在PHG發病機制中的作用以及PHG對Hp感染的影響尚無明確的定論。PHG發生時，胃黏膜病變使屏障功能受損，胃酸分泌減少，黏液變薄，pH值升高，這種改變理論上有利于Hp定植。然而，肝硬化患者的Hp感染率通常低于一般人群，可能是由于PHG發生時，胃黏膜腸化生增加，這種改變又不利于Hp定植所致[25]。

由于缺乏Hp感染與PHG發生相互關聯的有力證據，部分學者并不推薦在PHG的治療中進行Hp根除治療。但有證據表明，對合并Hp感染的乙型肝炎患者，早期根除有利于患者的預后[26]；有研究[21]發現，丙型肝炎肝硬化合并PHG患者對不含鉍劑的四聯療法的Hp根除率為70%，雖然并未能改善重度PHG，但部分輕度PHG好轉甚至消失。本研究的亞組meta分析顯示，在無消化性潰瘍的肝硬化患者中，PHG患者的Hp感染更高，但差異無統計學意義。由于PHG診斷標準和納入研究樣本量的異質性，PHG發生與Hp感染之間是否存在正相關需行更多的研究來證實。

綜上所述，在肝硬化患者中，伴PHG患者的Hp感染率并不高于不伴PHG患者。推薦采用無創方法檢測PHG患者是否感染Hp。綜合評估必要時根除Hp，可能會對PHG發生、發展有一定影響。由于影響本研究的因素較多，研究結果可能存在偏倚，仍需行前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究進一步證實Hp感染與PHG的關系。