肌萎縮側索硬化癥MRI研究進展

劉帆 孫博* 苗延巍 高冰冰 唐樂梅

肌萎縮側索硬化 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一系列以上、下運動神經元共同受累為主要特征的慢性進行性神經系統變性性疾病。以往認為該病僅累及運動系統，但從近10年的臨床、影像及神經病理學研究證實，ALS中樞神經系統的參與范圍較先前所認知的更為廣泛，基于群體的表型數據顯示，高達50%的ALS病人伴有認知和行為障礙，約13%的病人伴有額顳葉癡呆[1]。國際神經病學聯盟制定及修訂的El Escorial和Airlie House[2]診斷標準中MRI均作為ALS排除性診斷而存在。近年來，功能MRI（fMRI）技術在ALS的結構、功能方面的研究取得了很大進展，本文就其在ALS中的應用進行綜述。

1 概述

ALS是運動神經元病最常見的類型，發病率約1.5/10萬，患病率4～6/10萬，男性發病率高于女性，50～75歲為發病高峰[3]。臨床表現呈多樣性，如以延髓麻痹起病表現為吞咽困難等癥狀者約占25%，四肢肌肉無力為首發癥狀者約占70%，呼吸肌受累以呼吸困難為首發癥狀者約占5%，通常自一個局部起病，擴展到其他運動神經元，隨著病程進展而表現為不同神經癥狀組合[4]。有5%～10%的ALS為家族性，90%為散發。ALS的主要病理表現為運動皮質及脊髓運動神經元死亡、膠質細胞增生及皮質脊髓束變性[2]。在治療方面，利魯唑是目前被批準治療ALS的藥物，一定程度上可以緩解病情的進展。

2ALS的常規MRI特征

既往常規MRI主要用于排除一些與ALS類似的疾病，如脊髓型頸椎病、脊髓炎等[5]。后來隨著認識的深入，在常規MRI序列（主要是T2WI）上即可發現ALS的異常信號改變，一些較為常見的征象包括沿皮質脊髓束走行區高信號、運動皮質低信號和腦萎縮等。

2.1 皮質脊髓束（corticospinal tract，CST）高信號CST高信號在冠狀面成像顯示最佳，表現為從半卵圓中心至腦干層面雙側皮質脊髓束走行區高信號；橫斷面上表現為CST走行區邊界清楚的圓形對稱性高信號,信號強度高于灰質,在內囊后肢層面最明顯。在不同序列上該征象敏感度差異很大，從15%~76%不等，特異度低于70%，部分健康受試者和肝功能衰竭病人也可見此征象[6]。近年來，在視覺評估的基礎上應用定量方法評估ALS病人CST在液體衰減反轉恢復（FLAIR）序列上的高信號強度，進一步提高了ALS的診斷準確性，特別是上運動神經元（upper motor neurons，UMN）損傷較重的病人[7]。

2.2 運動皮質低信號 部分ALS病人在T2WI上顯示為中央前回皮質低信號，運動皮質低信號可能是由于小膠質細胞內過量鐵沉積而產生的T2縮短效應所致，且運動神經元損傷的臨床評分與運動皮質低信號程度相關，提示鐵的積累與進行性神經元變性有關[8]。Vazquez-Costa等[9]對運動皮質低信號及皮質脊髓束高信號強度評分研究證實，運動皮質低信號和皮質脊髓束高信號是ALS病人UMN變性的可靠指標，與突變狀態無關，更多見于球麻痹病人，且運動皮質低信號測量可作為衡量疾病進展的一種指標。

2.3 腦及脊髓萎縮 局灶性腦萎縮是ALS病人的一個重要特征?；诟叻直媪θST1WI能夠分析腦組織體積變化，包括灰質體積、白質體積及皮質厚度。常用的體積分析方法包括基于體素的形態學測量（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形態學測量（surface-based morphometry，SBM）。 有多項研究[10-12]證實ALS病人右側中央前回和雙側額下皮質灰質體積明顯縮小，右側中央前回運動皮質非對稱性萎縮可能與右利手ALS病人左半球的額頂葉回路的激活增強有關，旨在保持優勢手更復雜的運動功能，因此非優勢半球更容易受到神經退行性變的影響。運動區和運動外區灰質體積減少與臨床評分和認知能力下降有關。Walhout等[13]基于SBM的研究顯示，ALS病人原始運動皮質變薄，運動皮質變薄可作為ALS的敏感診斷指標，隨著時間推移，皮質變薄從原始運動皮質向額葉、顳葉和頂葉進展，這種運動外皮質損傷及其進展模式與病理分期系統相一致。病理研究證實運動皮質萎縮主要是由于皮質深層錐體細胞丟失所致[1-2，13]。此外，由于脊髓側索白質及前角運動神經元進行性丟失，脊髓進行性萎縮可能是ALS的一個特征，這一點已通過MRI證實[14]?？v向研究[15]也發現ALS病人脊髓成像的橫斷面積隨著時間的推移而減小，脊髓橫斷面積似乎是診斷疾病縱向進展最敏感的MRI指標，并與臨床惡化密切相關，頸3-4和頸5-6水平的脊髓萎縮與較短的存活時間相關。Chen等[16]對11例死亡時間大約5.5 h的ALS病人行顱腦MRI掃描，測量MRI上右側原始運動皮質各項指標，如厚度、體積和磁化轉移率等，同時定量死者右側原始運動皮質的運動神經元密度。采用回歸模型，結果顯示右側原始運動皮質平均運動神經元密度變化率超過3倍范圍，因此通過標準化的灰質體積線性函數進行評估誤差較低。當僅考慮散發型ALS時，具有C9orf72或SOD1突變的ALS病人上運動神經元密度明顯增高[16]。由于樣本量較小，目前無法推測出產生這一結果的機制?；铙w數據分析檢測到ALS隨病程延長運動神經元密度減少，終末期ALS病人原始運動皮質平均運動神經元密度差異較大的原因，可能由疾病異質性導致[16]。隨著樣本量的增大及研究的深入，MRI有望成為評估運動神經元密度的一種手段。

3 fMRI在ALS中樞神經中的應用

3.1 擴散張量成像（DTI） DTI可以靈敏地檢測白質纖維束的走行情況和完整性。DTI常用的評價指標是各向異性分數（FA）和平均擴散率（mean diffusivity，MD）。目前較好的全腦DTI研究方法是基于纖維束示蹤的空間統計方法 （tract-based spatial statistics，TBSS），其顯著優點是允許將統計變化投影到白質纖維束結構的骨架上。

3.1.1 CST CST是DTI在ALS中研究最多的結構，有研究[17-18]顯示，沿CST走行區內囊后肢、大腦腳水平FA降低、MD增加，其中以內囊后肢3/4最為明顯；ALS由于上運動神經元變性，導致神經細胞膜及軸突髓鞘的完整性破壞，從而導致DTI的異常，且下降的FA值與疾病的嚴重程度及進展率相關，MD值和疾病的持續時間相關。一些基于TBSS的研究[19-21]顯示，除CST外，部分運動外區白質，如放射冠、額枕下束、前扣帶、上縱束、下縱束、鉤束等區域FA值較健康對照組降低；在伴有認知障礙的ALS病人中，額顳區白質受累更為顯著，運動外區受累進一步證實ALS是一種以運動系統為主多系統受累的疾病。關于運動外區受累范圍，各項研究的結果并不統一，可能與樣本量或異質樣本以及方法上的差異有關。

3.1.2 胼胝體（corpus callosum，CC） CC的受累已經在ALS神經病理學中得到證實，并且Chapman等[22]研究也觀察到ALS病人CC的FA值降低、MD值增加，其中連接原始運動皮質的CC纖維區（即Ⅲ區）FA值下降最明顯。除此之外，連接運動前皮質、輔助運動皮質的CC纖維區（即Ⅱ區）FA值也降低，這些結果均證明CC內白質的退化是局限于運動特定區域的，部分ALS病人出現的鏡像運動也被證實與CC運動區的白質改變有關。CCⅢ區FA值與疾病嚴重程度和癥狀持續時間呈正相關性[23]，但CC的受累并不是ALS所特有，它也見于上運動神經元其他疾病，如遺傳性痙攣性偏癱等。

3.1.3 脊髓 有文獻[14,24]報道，采用DTI研究可見ALS病人頸髓FA值降低、MD值增加，這些改變不僅累及側索，還包括后感覺通路，FA值在較遠段的頸髓改變更為嚴重；DTI相關參數與疾病嚴重程度、用力肺活量以及平均手指和腳敲擊速度密切相關。

3.2 磁共振波譜（MRS）1H-MRS是一種無創性檢測腦代謝物的方法，MRS可以根據腦代謝物濃度間接反映神經元功能狀態。MRS檢測的主要腦代謝物為 N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、肌醇（mI）、谷氨酸（Glu）和谷氨酰胺（Gln）等。在 ALS病人原始運動皮質中，NAA峰或NAA/Cr、NAA/Cho以及NAA/mI降低，NAA峰降低表明ALS病人運動神經元的缺失或者功能障礙，原始運動皮質中NAA的下降程度與病情的嚴重程度與進展率相關[25-26]。Cheong等[27]采用7.0 T MRI研究顯示，在運動皮質中，ALS病人具有顯著高于對照組的mI水平，且mI差異較為明顯。 Atassi等[28]研究顯示，NAA/Cr、NAA/mI較對照組分別降低7%、18%，NAA/mI表現出最佳的敏感度和特異度，且這兩項指標與ALS功能評分（ALSFRS-R）具有相關性。除了運動皮質外，NAA/Cr、NAA/Cho比率沿CST全程及腦干降低[29]。

Glu誘導的興奮性毒性作用是ALS發病的一種病理生理假說。Glu和Gln在腦組織含量低，MRS信號弱，需在高場強、短回波時間（10~20 ms）下才能獲得好的譜線?；?.0 T MRI的研究[27-28]發現，ALS病人運動皮質中Glu水平降低，且Glu與NAA水平存在顯著的正相關性，表明Glu減少可能繼發于Glu能神經元丟失或功能障礙，與NAA水平降低所反映的一致。早期Han等[25]研究顯示，運動皮質中Glu升高，這種不一致現象可能是由于疾病進展階段不同導致的。

3.3 定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM） QSM是在梯度回波序列基礎上，通過將幅值圖與相位圖融合而得到反映組織之間磁化率差異的MR成像方法，可在磁敏感加權成像基礎上進行組織磁化率定量分析[30]。Acosta-Cabronero等[8]研究發現，ALS病人原始運動皮質、蒼白球、殼核、紅核、黑質等區域鐵含量增加，原始運動皮質最為顯著，相應區域磁化率值增加；與對照組相比，ALS病人磁化率值的增加與鐵的積累相一致，提示金屬在氧化應激誘導的細胞死亡中起著積極的作用，小膠質細胞中發現的過量鐵可能是由于吞噬了退化的含鐵神經元和膠質細胞所致；而CST磁化率值降低，且下降幅度與DTI部分指標（如FA值）相關，CST磁化率值下降的原因目前并不清楚。Wharton等[31]研究表明CST磁化率值的變化在某種程度上反映了組織微結構的改變?？傊?，磁化率值的增加與ALS病人鐵的積累分布一致，涉及運動皮質和一系列皮質下核團，這種分布與已知的退變模式一致。

3.4 靜息態 fMRI（resting-statefMRI，rs-fMRI） fMRI可在MRI的基礎上獲取大腦活動的功能圖像，血氧水平依賴（BOLD）是最常用的fMRI方法，Zhou等[32]基于靜息態功能連接 （functional connectivity，FC）研究發現，ALS病人感覺運動網絡（sensorimotor network，SMN）FC明顯降低，這與ALS運動區及運動外區結構變化相一致。在默認模式網絡（default mode network，DMN），FC普遍降低，尤其是前額葉外側皮質、后扣帶回皮質和頂葉下皮質[33]。DMN區域主要負責工作記憶、持續注意力、問題解決、知覺、識別和書面語回憶等任務，這一發現對解釋ALS病人高級執行功能受損具有重要價值。然而，對DMN區FC降低的研究并非取得完全一致的結論，Chio等[29]研究顯示，DMN及額頂葉網絡一些區域，如前額葉、左側楔前葉等區域存在FC增加。關于ALS病人FC增加目前有兩種假說：①FC增加是為了代償結構損傷，但是隨著病情逐漸加重，這種代償也會逐漸消耗殆盡。一項rs-fMRI聯合DTI的研究[34]發現，CST受損嚴重的病人較CST相對完整的病人，其SMN的增加更為廣泛，間接支持了上述理論。②ALS病人的FC增加可能與皮質抑制性神經元丟失有關，ALS病人原始運動皮質中γ-氨基丁酸濃度下降也支持這一假設。

4 MRI在ALS周圍神經中的應用

ALS病人外周軸突丟失和神經肌肉接頭的破壞是其致殘的主要因素，并被認為是ALS發病過程中最早發生的事件之一，目前關于ALS周圍神經系統受累的MRI研究較少。Gerevini等[35]通過優化的臂叢神經MRI并采用興趣區分析方法測量神經根體積和T2信號強度，研究發現，在三角肌肌間溝水平，C5、C6、C7神經根 T2WI信號強度增加，C6神經根受累最為顯著，神經根T2信號強度增加與疾病進展較快有關，且C6、C7神經根體積較對照組增大，C5神經根體積與對照組沒有差異。通過視覺檢查和半定量測定發現，雙側肩胛下肌、岡上、岡下肌的T2和短T1反轉恢復信號強度增高，所有ALS病人的T1WI上均可觀察到與肌肉萎縮相關的脂肪浸潤，岡上肌受累最為顯著。ALS病人肌肉萎縮可能是失神經營養導致的，神經信號與體積變化可能與巨噬細胞浸潤神經及神經輕度水腫所致的軸突持續變性有關[36]。Jongbloed等[37]一項關于高分辨力超聲與MRI對比研究，通過測量前臂正中神經和尺神經橫截面積，結果證實ALS病人前臂正中神經及尺神經橫截面積值明顯增大，兩種技術研究結果呈正相關性。

5 展望

目前，對于ALS的早期診斷、疾病進展程度的預測以及臨床藥物實驗療效的評價仍存在較大困難，盡管功能MRI多項參數的應用可提示疾病的嚴重程度、持續時間和進展情況，但目前這些參數尚不統一，且這些參數的建立受到ALS各種臨床表型的限制，也缺乏大型和縱向研究。未來需要構建標準化的MRI方案進行多中心、大樣本以及縱向研究，建立完備的、更加統一的影像學生物標志物，為深入了解ALS的病理生理過程、臨床診療提供更多可用信息。